157091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-aminobenzil-3-metil-cefalosporin-analógok előállítására

3 157091 4 gyógyszerészeti szempontból elfogadható kationt képvisel. A penicillinek „penam"-nomenklatúráját Sheehan, Henery—Logan és Johnson, J. Am. Chem. Soc. 75, 3293, 2. lábjegyzet (1953) ismertetik; ezt a nomenklatúrát Morin, Jackson, Flynn és Roeske[J. Am. Chem. Soc, 84, 3400 (1962)] alkalmazták a cefalosporinokra. E nomenklatúra-rendszerek értelmében a „penam" és „cefam" elnevezések a csatolt rajz szerinti (VI, penam) és (VII, cefam) képleteknek megfelelő telített gyűrűrendszereket jelölik, míg a „cefem" elnevezés olyan cefam-gyűrűrendszert jelöl, amely egy kettőskötést tartalmaz, amelynek helyzetét a „A" jel kitevőjeként szereplő szám mutatja, amely azt a legkisebb számozású szénatomot jelöli meg, amelyhez a kettőskötés kapcsolódik. A penicillinek és cefalosporinok ugyan igen jelentős mértékben hatásosak a különféle fertőzések gyógykezelésében, mégis állandó szükséglet áll fenn újabb, az eddigiektől különböző és azoknál hatásosabb antibiotikumok iránt. Ugyancsak fennáll a szükséglet oly egyszerű és gazdaságos szintézismódszerek iránt, amelyekkel a különféle cefalosporin-vegyületek a rendelkezésre álló kiindulóanyagokból előállíthatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során oly módon járunk el, hogy egy oly penicillin-származékot, amely a kívánt cefalosporin-terméknek megfelelő 6-(a^amino-a-fenilacetamido)-helyettesítőt tartalmazza, az alábbi reakció-sorozatnak vetjük alá: 1. a penicillin ct-aminocsoportját egy erre alkalmas csoporttal, pl. karbo-2,2,2-triklóretoxi-, karbobenzhidriloxi-, tritil- vagy hasonló csoporttal védjük; 2. a penicillin karboxilcsoportját egy erre alkalmas védőcsoporttal, pl. triklóretil-, benzhidril-, p-metoxibenzil-, p-metoxifenil- vagy hasonló csoporttal észterezzük; 3. az így védett penicillint önmagában ismert módon, valamely oxidálószerrel, mint hidrogénperoxiddal ecetsavban, metaperjódsavval, perbenzoesavval vagy hasonlóval való reagáltatás útján a megfelelő szulfoxiddá alakítjuk át; 4. a védett penicillin-szulfoxidot felemelt (kb. 100—175 C°) hőmérsékletre hevítjük valamely sav (pl. kénsav, foszforsav vagy hasonló) jelenlétében, célszerűen, valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, kb. 6 perctől 1 óráig vagy még ennél is rövidebb időre (a mellékreakciók lehető legnagyobbmérvű • megelőzése érdekében célszerű a lehető legrövidebb reakcióidőt alkalmazni); ezáltal a penicillin tiazol-gyűrűje a cefalosporin tiazin-gyűrűjévé bővül, a 3-helyzetben álló metílesoporttal; 5. a kapott reakcióterméket az a-aminocsoport és a karboxilcsoport védőcsoportjainak lehasítására alkalmas, önmagában ismert kezelésnek vetjük alá; 6. az így kapott, kívánt szerkezetű cefalosporint kromatográfiai vagy más ismert módszerrel tisztítjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek kémiai szempontból és az anyagcsere szempontjából is stabilabbak a megfelelő 3--acetoximetil-analógoknál. E származékok sav és 5 só alakjában egyaránt alkalmasak kisebb vagy nagyobb mértékben számos különféle mikroorganizmus, így pl. Staphylococcus, Streptococcus és Enterobacillus fajtájú kórokozók elpusztításá. ra vagy ezek fejlődésének gátlására és így ezek 10 a termékek jól alkalmazhatók sokféle fertőzéses megbetegedés gyógykezelésére. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szerkezetét e termékek infravörös, 15 ibolyántúli és mágneses magrezonancia-színképe alapján bizonyítottuk. E vegyületek elemzésére jól alkalmazható Ford [Analytical Chemistry, 19, 1004 (1946)] módszere, amely a molekula béta-laktám-részénök hidroxilaminnal való reagál-20 tatás utján történő mennyiségi meghatározásán alapul. A termékek antibiotikus hatásossága könnyen meghatározható valamely standard-organizmussal, pl. Staphylococcus aureus 209 P törzzsel szemben, az ismert papírkorong-mód-25 szer megfelelően módosított alakja segítségével; e módszart Higigens és mtsai, Antibiotics & Chemotherapy, 3, 40—54 (1953) és Loo és mtsai, Journal of Bacteriology, 50, 701—709 (1945) ismertetik. 30 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példa szemlélteti. Példa. 35 22,7 g (150 millimól) D-ct-fenilglicint 300 ml vízben oldunk és az oldatot 160 ml vizes n-nátriumhidroxidoldattal és 150 ml éterrel elvegyítve, jeges alkohol fürdőben hűtjük. Keverés 40 közben cseppenként egyidejűleg hozzáadjuk 42,5 g (200 millimól) 2,2,2-triklóretil-klórformiát 200 ml száraz dioxánnal készített oldatát és 200 ml vizes n-nátriumhidrixidoldatot. A hozzáadás oly ütemben történik, hogy 1 óra alatt befejeződ-45 jék. Az elegyet azután 1 óra hosszat O C° körüli hőmérsékleten tartjuk, majd nagymennyiségű hideg éterrel mossuk, hideg etilaeetáttal felülretegezzük és 2,5 pH-értékre savanyítjuk. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, hideg 50 vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuum alatt bepároljuk szárazra. 45 g kristályos szilárd maradékot kapunk, ezt 150 ml benzolban oldjuk. Az oldatot leszűrjük és 40 ml petroléterrel hígítjuk. Csapadékként 55 30,2 g N-(2,2,2-triklóretilkarbonil)-D-a-fenilgicint kapunk, amely 142—144 C°-on olvad. 11,6 ,g (85 millimól) izobutil-klórformiátot 420 ml néhány csepp dimetilbenzilamint is tar-60 talmazó acetonban oldunk. Az oldatot alkoholos jégfürdőben hűtjük és keverés közben, 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 28,0 g (85 millimól) N-(2,2,2,-triklóretilkarbomil)-D~a-femlglicin és 8,7 g (86 millimól) trietilamin 420 ml aoetonnal 65 készített oldatát, majd az elegyet hidegen továb-2