157046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás A-gyűrűvel rendelkező, 11-es helyzetben szubsztituált szteroid származékok előállítására
3 157046 4 — a 34iidroxi-17-oxo-ll^-metoixi-ösztra-l,3,5-(lO)-itxién és a 3,ir/Wimetoxi-17-oxo--öisztra-l,3,5(10)-trién, amelyek ugyanolyan aktivitást mutatnak, mint az etiriil-ösztradiol, és mintegy 30-szor hatékonyabbak, mint az ösztron; — a 3,17^-dihidroxi-l l/?-etoxi-ösztra-l ,3,5(10)-^trién, amely majdnem ugyanolyan aktivitást mutat, mint a 3,17^-dihidroxi-ll^-metoxi-ösztra-1,3,5(10)-trién. Az I általános képletű vegyületek főleg petefészek-zavarok és -rendellenességek kezelésére 'alkalmasak. ; • Felhasználhatók ssmenörrhöa, diszmenornhöa, ismételt elvetélés, 'premenstruációs zavarok és menqpauza kezelésére. Bukkálisan, perlingválisan, transzkután, lokálisan vagy rektálisan alkalmazhatók. , A találmány szerinti új vegyületek kiszerelhetők injektálható oldatok vagy szuszpenziók alakjában, továbbá ampullákban és fiolákban, implantátujmok, tabletták, bevont tabletták, szuiblingvális tabletták, kapszulák, szuppozitóriumok, kenőcsök stb. alakjában. Felnőtteknél a hasznos adagolás naponként 20 mikrogramm és 5 milligramm között változhat az adagolás módjától és az adagolt terméktől függően. A gyógyászati felhasználás céljára kiszerelt alakok, így az injektálható oldatok vagy szuszpenziók, implantátumok, tabletták, bevont tabletták, szublingvális tabletták, kapszulák, szuppozitóriumok, kenőcsök stb. önmagukban ismert módon állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek előállítását önmagukban ismert klasszikus módszerekkel végezhetjük. ' Egy előnyös foganatosítási mód abban áll, hogy egy S-oxo-llß-OB-lSß-C-n-R-gona-4,9-dién — ahol R oxigénatomot vagy OH \ gyököt és B és C 1—4 szénatomszámú alkilgyököt jelent — A-gyűrűjét dehidrogénező katalizátor segítségével izomerizálással aromatizáljuk, aminek eredményeként a ímegfelelő 34ndroxi-l lyg-OB-13yJ-C-17-R-gona-l ,3,5(10)-triént kapjuk, amelyet adott esetben — vagy észterezőszerrel végzett kezelés segítségével a megfelelő 3-észteirré alakítunk, — vagy áterezőszerrel végzett kezelés útján a megfelelő 3-éterré alakítunk, — vagy, ha R oxigénatomot jelent, -redukálószer segítségével a megfelelő 3,17^-dihidroxi-1 l;/ S-OB-l 3£-€-gona-l ,3,5(10)-triénné alakítunk, OH — vagy, ha R jelentése ( csoport, észtere-H zőszerrel a megfelelő 3,17-diészterré alakítunk, OH — vagy, ha R s , csoportot jelent, enyhe H éterezőszerrel végzett kezelés útján a megfelelő 3-éterré talakítunik, lamelyet adott esetben erős éterezőszerrel való reagáltatás útján a megfelelő 3,17^diéterré alakítunk. 5 A találmány szerinti eljárásra még az alábbi jellemzőket adhatjuk meg: — Dehidratáló katalizátorként palládiumhidroxidot használunk. 10 — Redukálószerként valamilyen alkálifém-bórhidridet, így nátrium- vagy káliumbórhidridet használhatunk. — Észterezőszerként 1—18 szénatomszámú szerves karbonsav funkcionális származékát, így 15 a megfelelő anhidridet vagy kloridot használhatjuk, és célszerűen bázikus vegyület, így piridin jelenlétében dolgozunk. — Enyhe éterezőszerként 1—4 szénatomszámú alkilszulfátot használunk, és lúgos anyag, így 20 alkálifémhidroxid jelenlétében dolgozunk. — Erélyes éterezőszerként alkálifémhidrid jelenlétében 1—4 szénatomszámú alkilhalogenidet célszerű használni. — 1—18 szénatomszámú szerves karbonsav-25 ként alifás vagy cikloalifás telített vagy telítetlen karbonsavakat, vagy aromás vagy heterociklusos karbonsavakat használhatunk. Ilyen savak példáiként az alábbiakat adjuk meg: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, 30 valeriánsav, izovaleriánsav, trimetilecetsav, fcapronsav, ^-trimetilpropionsav, önántsav, kaprilsav, pelargonsav, kaprinsav, undecilsav, undecilénsav, laurinsav, mirisztinsav, palmitinsav, sztearinsav, olajsav, ciklopentukar bonsav, cifcloc propilkarbonsav, ciklobutilkarbonsav, ciklohexilkarbonsav, iciklopropilmetilkarbonsav, ciklobutilmetilkarbonsav, ciklopentiletilkarbonsav, ciklohexiletilkarbonsav, ciklopentileoetsav, ciklohexilecetsav, fenilecetsav, idklopentilpropionsav, cikiőhexilpropionsav, fenilpropionsav, benzoe-4° sav, fenoxialkánsavak, így fenoxiecetsav, p-klórfenoxiecetsav, 2,4-dikiórfenoxiecetsav, 4-tercbutilfenoxiecetsav, 3-fenoxipropionsav, 4-fenoxivajsav, furán-2-karibonsavak, 5-terc.-butü-furán-2-j karbonsav, 5-'brómfurán-2-karbonsav, niko-45 tinsavak, /J-ketakarbonsavák, például acetilece-tsav, propionileoetsav, butirilecetsav, aminosavak, így dietjlaminoecetsav vagy aszparaginsav. Az 1—4 «szénatomszámú alkilgyökök elsősor.50 ban metil-, etil-, izopropil-, n-propil- és n-butil-gyökök lőhetnek. A kiindulási vegyületeket az RO—416 asz. (155616 Isz.) szabadalomban leírt eljárással lehet 55 előállítani. Ezeknek az előállítási módoknak a részleteit csupán felvilágosítás céljából alább közöljük. I. készítmény 60 3,17-Dioxo-l l/J-metoxiösztra-4,9-dién előállítása Szobahőmérsékleten oldunk 0,5 g 3,17-dioxo-ll/J-hidroxi-ösztra-4,9-diént 25 ml olyan ímeti-65 lérikloridban, amely 2%0 metanolt tartalmaz, 2
