157003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N'-helyettesített-N-arilszulfonil-karbamid származékok előállítására
7 157003 8 alkiltio-csoportot, úgy a szervetlen bázis helyett egy halogénhidrogénsavat, pl. sósavat használunk. A reakciót célszerűen valamilyen vízzel keveredő szerves oldószerben valósítjuk meg. Ilyen oldószerek pl. a ketonok", így az aceton vagy a metiletilketon, éterjellegű oldószerek, így a dioxán vagy a tetrahidrofurán, továbbá karbonsavszármazókok, így pl. az N,N-dimetilfor* mamid. A reakciótermékben levő Rí' helyettesítőt ezt követően úgy alakíthatjuk át szabad aminocsoporttá, ahogyan ezt az első eljárásváltozattal ' kapcsolatban már leírtuk. Amennyiben az Rí' helyettesítő hidrolízis útján ammo-^csoporttá átalakítható csoport, úgy a hidrolízist a találmány szerinti reakcióval egyidejűleg is elvégezhetjük. A VI. általános képletű kiindulási anyagok pl. olyan vegyületek lehetnek, melyek Rí' és R2 helyettesítői azonosak az I. illetve II. képlettel kapcsolatban felsorolt Rl5 R2 vagy R^Ra illetve Rí', R2 vagy Ri'Ra csoportokkal Az ilyen kiindulási anyagok egyik csoportját pl. az olyan • N-f enilszulf onil-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboximidoil-kloridok alkotják, melyek a benzolgyűrűn Rt ' és R 2 helyettesítőket hordoznak. Ezeket pl. foszgénből és a megfelelően helyettesített N-fenüszulfonil-tetrahidro-3H-4S-benzazepin-3-tiokarboxamidokból állítjuk elő, utóbbiak a harmadik eljárásváltozat kiindulási anyagai. A reakciót pl. tetrahidrofuránban valósíthatjuk meg. A kapott reakciótermékek átalakíthatók a VI. általános képletnek megfelelő kiindulási anyagok egy másik csoportjához tartozó vegyületekké, melyekben az X helyettesítő rövidszénláncú alkiltiocsoportot jelent, ha azokat pl. egy rövidszénláncú alkántiol, így pl. a metántiol nátriumsójával reakcióba visszük. A kiindulási anyagok ezen második csoportja az N-fenilszulfonil-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-tioikarboxim!idsaiv rövidszénláncú álikilészterei, pl. N-fehilszulfonil-tetrahidro~3H-3-benzazepin-3-tiokarboxamidsav-metilészter, amely a benzolgyűrűben Rí' és R2 gyökökkel helyettesítve van. Az olyan VI. általános képletű N-fenilszulfonil-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3--karboximidsav-alkilésztereket, melyekben X egy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent pl. úgy állítjuk elő, hogy a rövidszénláncú alkántiol nátriumsója helyett egy rövidszénláncú alkanol nátriumsóját alkalmazzuk reakciókomponensként az előbbi reakcióban. Ugyanezeket a kiindulási anyagokat továbbá tetrahidro-3H-3-benzazepinből kiindulva is előállíthatjuk. Ebből a vegyületből pl. brómciánnal tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karbonitrilt készítünk, melyet hidrogénkloridnak valamilyen rövidszénláncú alkanollal készített oldatában 2-(rövidszénláncú)-alkil-3-(tetrahidro-3H-3-ben• zazepin-3-il)-pszeudokarbamiddá alakítunk át. Ezt a pszeudokarbamidot pl. az Rj' és R2 szubsztituensekkel helyettesített benzolszulfokloriddal kondenzálhatjuk hidrogénklorid lehasadása közben. A következő előírások közelebbről megmagyarázzák a tabletták és a drazsék előállítását: a) 1000 g N-(p-tolilszulfonil)-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboxamidot összekeverünk 550 g laktózzal és 292 g burgonyakeményítővei, a keveréket 8,0 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverünk 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid sziíTciumdioxidot, és a keverékből 10,000 db. egyenként 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát sajtolunk amelyeket kívánt esetben rovátkákkal látunk el a finomabb adagolás céljából. b) 1000 g N-(p-klór-íenilszulfonil)-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepm-3-karboxamidból, 379 g laktózból és 6,0 g zselatin vizes oldatából granulátumot állítunk elő, ehhez szárítás után hozzákeverünk 10,0 g kolloid sziliciumdioxidot, 40,0 g talkumot, 60 g burgonyakeményítőt és 5,0 g magnezium-sztearátot, majd 10,000 drazsémagot sajtolunk belőle. Ezeket 533,5 g, kristályos szaccharózból, 20,0 g sellakkból, 75,0 g arab gumiból, 250 g talkumhól, 20 g kolloid szilíciumdioxidból és 1,5 g színezékből készült tömény sziruppal vonjuk be és szárítjuk. A kapott dra-10 15 20 25 30 SS 40 45 50 55 60 ö Az új hatóanyagokat vagy ezek gyógyszerészetileg elviselhető sóit előnyösen perorálisan alkalmazzuk. Sóképzésre szervetlen vagy szerves bázisokat, így pl. alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonátokat vagy -hidrogénkarbo-10 nátokat, továbbá trietanolamint, kolint, Nádiméul- vagy N^/í-fenileti^-biguianidot alkalmazhatunk. A napi adag felnőtt betegek részére 50—1000 mg között lehet. Az adagolási egységekbe kiszerelt alkalmas gyógyszerformák, így a 15 drazsék vagy a tabletták előnyösen 25—500 mgot tartalmaznak valamely találmányunk szerinti hatóanyagból, vagyis 20—80%-nyi mennyiséget valamely I. általános képletű vegyületből. Ezek előállítására a hatóanyagot pl. szilárd poralakú 20 hordozóanyagokkal, így laktózzal, szaccharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőféleségekkel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel; továbbá laminária-porral . vagy citruspuip-porral; cellulóz-származékokkal 25 vagy zselatinnal kombináljuk, adott esetben csúsztató-szereket így magnézium- vagy kälkalcium-sztearátot vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokat hozzáadva tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Az utóbbiakat 30 pl- tömény cukoroldattal, amely pl. még arabgumit, talkuimot és/vagy titándioxidot tartalmazhat, vagy valamilyen illékony szerves oldószerben vajgy öldószerelegyíben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezék-35 anyagokat adhatunk pl. a különböző hatóanyagtartalom megjelölésére. 4
