157002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N'-szubsztituált N-arilszulfonilkarbamidok előállítására
7 157002 3 -csoportot képvisel, úgy a szervetlen bázis helyett valamilyen hidrogénhalogenidet, pl. sósavat használunk. A reakciót célszerűen olyan szerves oldószerben valósítjuk meg, amely vízzel elegyedik. Ilyen oldószerek pl. a ketonok, így az aceton, vagy a metiletilketon, éterjellegű oldószerek, mint a dioxán vagy a tetrahidrofurán, továbbá a karbonsavamidok, így az N.N-dimetilf ormamid. A reakciótermék Rí' csoportjának ezt követő szabad aminocsoporttá történő átalakítását úgy valósíthatjuk meg, ahogy azt az első eljárásváltozattal kapcsolatban leírtuk. Amennyiben az Rj' helyettesítő hidrolízissel aminocsoporttá átalakítható lenne, úgy ez a hidrolízis a találmány szerinti reakcióval egyidejűleg is elvégezhető. A VI. általános képletű kiindulási anyagok pl. olyan vegyületek, melyeknek Rí' és R2 helyettesítői megegyeznek azokkal a csoportokkal, amelyeket az I. képlettel vagy a II. képlettel kapcsolatban az Rj, R2 vagy R t R 2 illetve az Rí', R2 vagy Ri'R2 helyettesítőkre felsoroltunk. A kiindulási anyagok egy ilyen csoportját pl. a benzolgyűrűben Ri'-el és R2 -vel helyettesített N-fenilszulfonil-dekahidro-lH-3-benzazepin-3-karboximidoilkloridok alkotják. Ezeket pl. foszgénből és a megfelelően helyettesített N-fenilszulfonil-dekahidro-lH-3-benzazepin-3^tiokarboxamidokból állítjuk elő, utóbbiak a harmadik eljárásváltozat kiindulási anyagai. A reakciót pl. tetrahidrofuránban valósíthatjuk meg. A kapott reakciótermékeket átalakíthatjuk a VI. általános képletű kiindulási anyagok egy további olyan csoportjává, amelyekben az X helyettesítő rövidszénláncú alkiltiocsoportot jelent, oly módon, hogy ezeket pl. egy rövidszénláncú alkántioi nátriumsójával így pl. a metántiol nátriumsójával reagáltatjuk. A kiindulási anyagok ezen második csoportjához tartoznak az N-fenilszulfonill- dekaJhidro-lH-3-benzazepin-3-tiokarboximidsav (rövidszénláncú)- alkilészterek, (pl. az N-fenilszulfonil-dekáhidro-lH-3-benzazepin-3--tiokarboximidsav-metilészter), melyek a benzolgyűrűben Rí' és R2 csoportokkal helyettesítve vannak. A megfelelő N-fenilszulfonil-dekahidro-lH-3-benzazepin-3-karboxt imidsav^alkilésztereket — vagyis olyan VI. általános képletű vegyületeket, melyekben X rövidszénláncú alkoxicsoportot képvisel — pl. úgy állítjuk elő, hogy egy rövidszénláncú albánol nátriumsóját alkalmazzuk reakciókomponensként az előbbi reakcióban. Ugyanezeket a kiindulási anyagokat továbbá dekahidro-lH-3-benzazepinből kiindulva is előállíthatjuk. Ezt pl. brómciánnal dekahidro-lH-3-benzazepin-3-karbonitrillé alakítjuk át, melyet valamilyen rövidszénláncú alkanolban oldott hidrogénkloriddal 2-(rövidszénláncú)-alkil-3-i(dekahidro-l;H-3-lbenzazepin-3-il)-pszeudokarbamiddá alakítunk .át. Ezt a pszeudokarbamidot pl. R|' és R2 csoportokkal helyettesített benzolszulfokloriddal kondenzálhatjuk, hidrogénklorid lehasadása közben. Az új hatóanyagokat vagy ezek gyógyszerészetileg elviselhető sóit előnyösen perorálisan alkalmazzuk. Sóképzésre használhatunk szervetlen vagy szerves bázisokat, így pl. alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonátokat vagy -bikarbonátokat, trietanolamint, kolint, Nádiméul- vagy NMbéta-feml-etil)- biguamidot. A napi adag felnőtt betegek számára 50—1000 mg. Az adagolási egységek formájában kiszerelt al-10 kalmas gyógyszerformák, így a drazsék vagy a tabletták előnyösen 25—500 mg-ot tartalmaznak valamelyik találmány szerinti hatóanyagból, vagyis 20—80%-nyi mennyiséget valamely I. általános képletű vegyületből. Ezek előállítására a 15 hatóanyagot pl. szilárd por alakú hordozóanyagokkal, így laktózzal, szaccharózzal, szorbittal, mamuttal; keményítőféleségekkel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel; továbbá laminária-porral vagy 20 citruspulp-porral; cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombináljuk és adott esetben simítószereket, így magnézium- vagy kalciumsztearátot vagy polietilénglikolokat hozzátéve tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Az utóbbia-25 kat pl. tömény cukoroldattal, mely még pl. arab gumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhat, vagy pedig valamilyen könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonhatjuk be. A bevonatokhoz szmezékanyago-30 kat is adhatunk, pl. a különböző hatóanyagmennyiségek megjelölésére. A következő előírások a tabletták és a draszék készítését közelebbről megmagyarázzák: 35 a) 1000 g N-(p-tolilszulfonil)-dekahidro-lH-3--benzazepin-3-karboxamidot 550 g laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel összekeverünk, a keveréket 8,0 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. Szárítás után 40 hozzákeverünk 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid szüieiuimdioxidot és a keverékből 10 000 db tablettát préselünk. A tabletták súlya egyenként 200 mg, 100 mg .hatóanyagtartalommal és 45 ezek kívánt esetben a finomabb adagolás céljából osztó-rovátkákkal lehetnek ellátva. b) 1000 g N-(p-klór-fenilszulfonil)-dekahidro-lH-3-benzazepin-3-karboxamidból 379 g laktóz-50 ból és 6,0 g zselatin vizes oldatából granulátumot állítunk elő, melyet szárítás után 10,0 g kolloid sziliciumdioxiddal, 40,0 g talkummal, 60,0 g burgonyakeményítővel és 5,0 g magnéziumsztearáttal összekeverünk és 10 000 db. drazsémagot 55 préselünk belőle. Ezeket 533,5 g kristályos szaccharózból, 20,0 g sellakból, 75,0 g arab gumiból, 250 g talkumból, 20,0 g kolloid sziliciumdioxidból és 1,5 g színezókanyagból készült tömény sziruppal vonjuk be és szárítjuk. A kapott dra-60 zsák súlya egyenként 240 mg és azok egyenként 100 mg hatóanyagot .tartalmaznak. A következő példák közelebbről megmagyarázzák az I. általános képletű új vegyületek és 65 az eddig le nem írt közbenső termékek előálií-4
