156984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izonikotinsavhidrazid-származékok együttes ipari előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1967, VII. 13. (EE—1411) Közzététel napja: 1969. VIII. 22. Megjelent: 1970. IX. 15. 156984 Nemzetközi osztályozás: C 07 d2 Feltalálók: Halmos József vegyész, 40%, Nemere Ferenc vegyész, 30%, Rákóczi József vegyész, 30%, Budapest Tulajdonos: Egyesült Gyógyszer-Tápszergyár, Budapest Eljárás izonikotinsavhidrazid-számiazékok együttes ipari előállítására 1 A benzil-karbamoiletil-izonikotinsavhidrazid néhány éve forgalmazott pszichoenergizáló gyógyszer. Előállítása gazdasági és kémiai szempontjaiból eddig nem tartozott a jobb ipari szintézisek közé. Az egyik ismert eljárás szerint (USP. 2,894.972, Magy. Szab. 147.412, ÖP 239 784 stb.) általános eljárásként első lépésben izonikatinisavhidrazidat addicionálnak akrilsavmetilészterre és az így képzett 1-izonikotinoil-2-(karbometoxietil)-hidrazint benzilaminnal reagáltatva kapják a végterméket rendkívül alacsony (10—20%) bruttónyeredékkel, (USP 2,894.972). Ennek elsősorban a renyhe addíciós reakció és a konkurrens polimerizáció az oka^. Az 149.532 és 150.315 számú magyar szabadalmakban foglalt eljárással egyszerű úton készítettük a béta-brómpropionsav-N-benzilamidot (más néven benzilkarbamoiletilbrormdöt), s ezt izonikotinsavhidraziddal reagáltatva az előző szabadalom szerint eljárva 25%, utóbbi piridines aktiválása alkalmazásával pedig 40% hozammal kaptuk a végterméket. Ipari méretnagyságban 25—30% közötti csupán a hozam, elsősorban az izonikotinsavhidrazid nagyobb hőmennyiség esetén tanúsított hőérzékenysége és egyéb, alább feltárt okok miatt. A jelen találmány szerinti eljárás alapját néhány kémiai és technológiai felismerés jelentette. Kíséiieteink során ugyanis azt tapasztaltuk, hogy a piridinnél sokkal jobb kvaternerező szer a trietilamin, amely mellékreakciókra kevésbé hajlamos, ugyanakkor a képződő benzilkarbamoiletil-trietil-ammó'niumbromidot. 5 nem kell külön reakciólépésben kialakítani, mert preparálás nélkül a főreakció közegében végezhetjük. A reakció közegeként a megfelelően alacsony költségű aromás szénhidrogéneket, pl. touloltj xilolt, vagy klórozott szénhidro-10 géneket, pl. klórbenzolt, o-diklórbenzolt használhatunk, a korábbi eljárásoknál használatos dietilén-glikol mennyiségének minimálisra csökkentése mellett. A reakciót eddig visszafolytató hűtő alattti forralás közben végezték, mi 15 elsősorban a minőség javítása érdekében desztilláció, célszerűen vákuumdesztilláció közben hajtjuk végre á reakciót. A képződő víz és szerves bázis reakcióközbeni eltávolítása ugyanis minőség-, és hozamjavító tényező. Minimális 20 mennyiségű trinátriumfoszfát adásával pedig az optimális pH-viszonyokat teremtjük meg. Karbonátot, illetve hidrokarbonátot csupán savmegkötőként alkalmazunk. 25 A találmány szerinti eljárás lényegében benzil-karbamoiletil-izonikotinsavhidrazid és N'N'-bisz-benzílkarbamoiletil-N-izonikotinsavhidrazid béta-bórmpropionsav-N-benzilamid és izonikotinsavhidrazid reagáltatásával, trinátrium-30 foszfát és savmegkötőszer jelenlétében végzett 156984