156963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilpropionsav-származékok előállítására

156963 3. • 4 don és jó termelési hányadokkal történő előállítását teszi lehetővé. Azt találtuk, hogy ez a feladat oly módon oldható meg, hogy a nagyipari méretben jól hozzáférhető (II) általános képletű akrilsavszármazékokat — e képletben Rí jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Y pedig —CONH2 csoportot képvisel — valamely (III) általános képletű vegyület — e képletben R5 rövidszénláncú alkilgyököt képvisel, mimellett a két R5 gyök egyike hidrogénatomot is képviselhet — diazöniumsójával reagáltatjuk. Az így kapott alfa-klórpropionsavamid-származékokat azután ásványi sav jelenlétében a megfelelő alfa-hidroxipropionsav- vagy alfa-klórpropionsav-származékokká szappanosítjuk el. Ez utóbbiakat azután ammóniával alakítjuk át a kívánt alfa-aminopropionsav-származékokká. Az alfa-hidroxi-, ill. alfa-amino-propionsavszármazékok önmagában ismert módon a megfelelő észterekké is átalakíthatók, vagy pedig dezalkoxilezhetők vagy N-acilezhetők is. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív termékek és így az ismert módszerekkel bonthatók szét optikailag aktív izomérjeikre. Az alfa^amino-származékok esetében ezt a rezolválást célszerűen az alfa-amino-béta-(3,4-dialkoxifenil)-propionsav szintézis-szakaszban folytathatjuk le, N-acilezés, a racemát ezt követő rezolválása, és az R3 csoportok és az acilcsoport ezt követő vagy egyidejű lehasítása útján. A találmány szerinti eljárás egyes lépései gyakorlatilag az alábbi módon vitelezhetők ki: Az alfa-klór-propionsavamid-származékot adó reakciólépés számos különféle változatban ill. egyszerűsítéssel folytatható le anélkül, hogy ezzel a termelési hányadot hátrányosan befolyásolnék, így eljárhatunk oly módon, hogy a (III) általános képletű vegyület pufferezett vagy pufferezetlen diazóniumsó-oldatát 100 C°-ig menő hőmérsékleten hozzácsepegtetjük a (II) általános képletnek megfelelő vegyület valamely, a reakció szempontjából: közömbös szerves oldószerrel, mint acetonnal, dimetilformamiddal vagy acetonitrillel készített és katalizátorként egy réz(II)sót is tartalmazó oldatához. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a diazóniumsó-oildatot adjuk !kb. 40 C°-ig menő hőmérsékleten az amidszármazék oldatához, majd az elegyet fokozatosan hevítjük,fel magasabb hőmérsékletre. A reakció meglepő módon előnyösen folytatható le kizárólag vizes közegben is. így még nagyobb termelési hányadot érhetünk el, mint ha a vizes közeg szerves oldószert is tartalmaz. A kapott reakcióelegyet azután az oldószer vákuumbán történő ledesztillálása és a maradék ezt követően pl. toluollal való extrakciója útján dolgozható fel. Ha vízzel elegyedő oldószert, pl. acetont alkalmazunk, akkor a kapott vizes szerves oldószeres reakcióelegyet oly módon is feldolgozhatjuk, hogy csupán az oldószerelegy szerves alkotórészét desztilláljuk le és a visszamaradt vizes közegét valamely erre alkalmas szerves oldószerrel, pl. toluollal extraháljuk. Acetonitril oldószerként való alkalmazása esetén az acetonitriles réteget külön is választhatjuk. A fenti módon kapott oldatokból a megfelelő alfa-klórpropionsavamid-származékok az oldószer ledesztillálása útján különíthetők el. A kapott álfa-klórpropionsavamid-származékok azután vagy közvetlenül, vagy vákuumban történő desztilláció után reagáltathatok tovább a szintézis következő lépésében. Az átdesztillált alfa-klórpropionsavamid-származékok maguktól kikristályosodnak; továbbá tisztítás céljából pl. izopropanolból könnyen átkristályosíthatók. A Meerwein-Schuster-reakcióhoz a találmány szerinti eljárás esetében jóval kevesebb katalizátor szükséges, mint a fent említett 36 929 sz. NDK szabadalmi leírásban ismertetett módon metakrilsav-metilészterrel lefolytatásra kerülő reakcióhoz. Az idézett leírásban megadott katalizátormennyiség a (II) általános képletű akrilsavszármazékokkal lefolytatásra kerülő reakció esetében 1/10-ére vagy még _ ennél is nagyobb mértékben csökkenthető, a termelési hányad csökkenése nélkül. A réz(II)-klorid helyett más könnyen hozzáférhető rézsók, mint réz(II)-szulfát-pentahidrát, réz(II)-acetát-monohidrát vagy e sók elegyei is használhatók katalizátorként. Az így kapott alfa-klórpropionsavamid-származékokból kiindulva szintetizálhatok azután az (I) általános képletnek megfelelő különböző propionsavszármazékok. Habár az alfa-helyzetű klóratomnak az amincsoportra való „kicserélése a szintézis más lépéseiben is végrehajtható, előnyösen mégis az alfa-klórpropionsav-származékot adó szintézisszakaszban folytatjuk ezt le, pl. az alfa-klór-alfa-metil-béta-(3,4-dimetoxifenil)-propionsav vagy alfa-klór-béta-(3,4-dimetoxifenil)-propionsav ammóniumsójának alkalmazásával. :Az allfa-klór-propionsav-származékot az alfa-klór-propionsavia,mid-szár:mazék ásványi sav jelenlétében történő hidrolízise útján nyerjük. Az amid lelszappanasítása híg savakban is történhet. Az alfa-klór-propionsavamid-származéknak az alfa-klórpropionsav-származékká történő elszappahosítása után a szerves anyagokat valamely szerves oldószerrel, pl. toluollal, kloroformmal vagy etilacetáttal extraháljuk a vizes-savas reakcióelegyből; az így kapott szerves oldószeres kivonatból azután a savas alkotórészeket pl. vizes alkálihidrogénkarbonát-oldattal oldjuk ki. Az így kapott vizes oldatból, annak megsavanyítása után extrahálhatjuk az •alfa-klórpopionsav-származékot, amely ammóniúmsó alakjában különíthető el. Az alfa-klórpropionsav-származék ammóniumsójából jó termelési hányaddal és nagy tisztaságban nyerhetjük a megfelelő alaninszármazékot. A reakció már szobahőfokon végbemegy vizes ammónia jelenlétében, dolgozhatunk azonban autöklávban, vízmentes ammóniás közegben is. Az eljárás legcélszerűbb kiviteli módja esetében vizes ammóniaoldatban dolgozunk autókláv-10 15 20 25 £0 35 40 45 50 55 60 /