156953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izo-ajmalin-származékok előállítására
156953 Az új vegyületeknek értékes terápiás tulajdonságaik vámnak, különösen kiemelkedő az antiarritmiás hatásuk. Dawes módszerével [Brit J. Pharmacol. 1, 90 (1946)] az antiarritmiás hatást kipróbáltuk izolált tengeri malac-pitvarokon. Elektromosain ingerelve meghatározzuk azt a legnagyobb frekvenciát, amelynél a készítmények még szabályos összehúzódásokat idéznek elő, és észleljük ezek százalékos csökkenését az anyag hatására. Az alábbi táblázatban feltüntettük a legnagyobb frekvencia csökkenésiét pl. N-propil-izcHajmahniumbrömaíd és N^propil-najmalinium-Jbromáid esetében 10, illetve 20 perc behatási idő után. 10 15 Az alábbi példák korlátozás szándéka nélkül szemléltetik a találmányt. 1. példa: N{b)-Prapil-izo^ájlmaliiniuna-bromid 75 g izo^ajmalint 300 ml BOVo-os etanolban szuszpendélunk, és hozzáadunk 73 iml n-propilbrotmidot. Ezt a szuszpenziót erős keverés közben 8 óira hosszat vissizafolyató hűtőt alkalmazva melegítjük, mire" fmomkristályos csapadék válik ki. Az anyagot leszívatjuk, acetonraal jól utánaimiossuk, és nagy vákuumban 90 C°-on megszárítjuk. Olvadáspontja 291—294 C° (bomlik). A legnagyobb Kon- frekvencia Anyag cent- csökkentése ráció 10 pere 20 perc után, 0 / 0 -basn N-propil-izoajimalnium^bromid 2,5xl0-6 —45,5 —68,6 N^propil--ajmalimum-lbramid 2,5xl0_6 —47,2 —67,5 E két anyag akut toxicitáisát összehasonlítólag meghatároztuk intravénásán és perorálisan egereken. Az LD50 értéke N-propil-izo-iajimalkiiium^bromidra 3,46 mg/lkg i.v. (60 állat) 0,49 g/kg p.o. (50 állat) N-propil-ajmialinium-bromidra 2,13 img/kg i.v. (70 állat) 0,36 g/kg p.o. (80 állat) A különbségiek a perorális toxicitásban 'még szembetűnőbbek, ha a két vegyületet egy elektrovibratorral azonos szemcsenagyságúra őröljük, amtikor is a főtömeg átmérője 8 /t-nál kisebb. Az így mákronizált anyagok LDso-e: N-propil-izo-ajimailinium-ibiromid 330 mg/kg p.o, (40 állat) N-propil-aj'maliniuan-ibromid 105 mg/kg p,o. (50 állat) 20 25 30 2. példa: N(b)-Prapil-izo-ajrWalinium-p-toluolszulfonát 5 g izo-ajimalint 20 ;ml aeetonitrilben szuszpendáluinfc, és hozzáadunk 5 ml p-tohiolszulfon*sav-propilésztert. A szuszpenziót 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, majd leszűrjük, >és a vízti&zta oldatot rotációs bepárlóban szárazra, pároljuk, amikor is egy színtelen gyantát kapunk. Ezt 100 ml vízmentes éterriél kikeveríük, mire átalakul fmomkristályos N(b)-prapil-izo-ajmallinium-p-toluolszulfonáttá 126—130 C° olvadásponttal (bomlik). 35 3. példa: N(b)-Butil-izo-ajmälinium^bromid -5 g izoHajmalirat 30 ml dimetilformamidban 40 szusapendálunk, és hozzáadunk 5 ml n-foutilbromidot. A szuszpenziót vízfüridőben 8 óra hosszat 95 C°-«i hevítjük, mire rövid idő alatt víztiszta oldatot kapunk, amelyből a kívánt termék lassan kicsapódik. A terméket leszívat-45 juk, acétoninal utánmossuk, és nagy vákuumban 50 C°-on megszárítjuk. Olvadáspontja 272—275 C° (bomlik). 50 Hasonló módon oldószerként 60<%J os etanolt alkalmazva kapjuk a következő táblázatban felsorolt vegyületekéi: Példa R X Olvadáspont, C° 4. —GH2 -JCH=(CH 2 5. —OH2 —C=CH 6. —CH2 —€H 2 -^CH 2 —Ce 2 —CH 3 7. H3C \ Br<~> 261—264, bomlik ci<-> 228—2310, bomlik J(-) 251—253, bomlik Br<-> 318—320, bomlik C H—C H.2 —'CH^ —!C H3
