156946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-indolil-alifás savszármazékok előállítására
17 158946 18 Ha valamely (XII) képletű l-acil-3-indolilecetsav-származékot, ahol R6 jelentése valamely alkil-csoport, pl. t-butil-csoport, arilszulfonsav jelenlétében kezeljük, ez az acid-amid kötés változása nélkül alakul át a kívánt szabad savvá. A (XXIII) képletű 2-hidro-3-hidroxi-3-indolil~ ecetsav-származékot, a fenti eljárás kiindulási anyagát* alkil-halogén-acetát és valamely megfelelő mdolszármazék elegyériök cinkpor, és szükség esetén egy kis darab jód jelenlétében, nempoláros szerves oldószerben keverés közben végrehajtott reakciójával állítjuk elő. A fenti reakció egy példáját az (N) reakciósor írja le. E módszerrel pl. az alábbi vegyületek állíthatók elő: l-(3'-piridilacetil)-2-metil-5-metoxi-3-indolilecet-sav, l-(jS,2'-furilakriloil)-2-metil-5-metoxi-3-indolilecetsav. Találmányunk szerint továbbá valamely nyers (XV) képletű l-Hacil-3-indolilecetsavszármazékot valamely (XXIV) képletű y-(N-acil-anüino)-alifás savszármazék valamely megfelelő katalizátor vagy vízelvonószer jelenlétében végzett hevítésével állítjuk elő. Az így előállított nyersterméket valamely megfelelő szerves oldószerből átkristályosítva, vagy ha ez sikertelen, oszlopkromatográfiás úton tisztíthatjuk. E módszerrel könnyen előállíthatók a (XV) képletű 3-indolil-ecetsavszármazékok, melyek R1, R 2 , R 3 , R 6 és A helyén az alábbi helyettesítőket hordozzák: -ARi: —R2 és —R6; 2-(2'-tienil)-vinil, 2-(3'-3'-piridil)-vinil, 2-(2'-furanil)-vinil, N-metilhexahidro-3-piridilmetil, 2-(4'-piridil)-vinil vagy 2-(3-klór-2'-tienil l)-vinil; -Rs : hidrogénatom, metil és etil. metoxi, etoxi, izopropoxi, metil, etil, n-propil, izopropil, terc.butil,. metiltio, etiltio és hidrogénatom. 10 15 20 SS OS 35 40 45 Az eljárás egyik kiindulási anyagaként felhasználható (XXIV) képletű y-(N-acilanilino)» -alifás savszármazékot általában az (O) reakciósor szerint állítjuk elő. A képletekben R1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 és A jelentése a fent megadott. Találmányunk szerint továbbá a (IX) képletű l-acil-3-indolilecetsavszármazékokat valamely (XXV) képletű 3-(2'-aeílaminafenil)-levulinsav-származékból szervetlen sav jelenlétében valamely megfelelő oldószerben állítjuk elő. A reakció hőmérséklete 40—120 C° közötti. A legjobb eredményeket a 60—90 C°-os hőmérséklettartományban érjük el. A reakció lefutása után a reakcióelegyet semlegesítjük, töményítjük és valamely megfelelő szerves oldószerrel extraháljuk, majd az elválasztott szerves réteget szűrjük, és nyers kristályos anyaggá betöményítjük. Éterből,, acetonból vagy aceton-víz elegyből történő átkristályosítással tiszta terméket kapunk. A találmányunk szerinti új 3-indolil^alifás savszármazékok számos-képviselője hasznos vegyület, amelyek kiváló gyulladásgátló hatásuk mellett rendkívül kis toxicitással rendelkeznek. A legtöbb, a jelen találmány szerint előállított vegyület nagyon kis toxicitású. E vegyületek egérnek vagy patkánynak még 1000 mg/kg feletti orális dózisban beadva is alig mutatnak toxikus jelenségeket és a székletben okkult vérzés nem fordul elő. E vegyületek aktivitása továbbá az l,2-difenil-3,5-dioxi-4-n-butilpirazolidin (fenilbutazon) és oxifenilbutazon hatásánál sokkal nagyobb. A jelen találmány szerinti vegyületek terápiás aránya ezért bármely egyéb gyógyszerénél lényegesén magasabb. E vegyületek ezért a gyakorlati alkalmazásban különösen jelentősek. A találmányunk szerint előállított vegyületek, az l-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolilecetsav (indomethacin) és az l,2-difenil-3,5~ -dioxo-4-n-butilpirazolidin (fenilbutazon) terápiás arányait a következő táblázatokban foglaljuk össze. Táblázat Hatás Vegyület 50%-os gátló adag, per os, terápiás arány a patkány hátsó 50%-os letalis 50%-os letalis lábán kiváltott adag, per os, adag karragenin-ödé- mg/kg 50%-os gátló mával szemben adag mg/kg l-(p4dórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-3--indolilecetsav (Indomethacin) l,2-difenil-3,5-dioxo-4-n-butil-pirazolidin (Fenilbutazon) l-(2'-furila! kriloil)-2-metil-5-metoxi-3--indolilecetsav l-(2'-tierúlakriloil)-2-metil-5-metöxi-3--indolilecetsav 7,5 15 2,0 320 kb. 600 kb. 1,9 25 >1000 >40,0 18 >1200 >67,0
