156933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású kvarterner 1,2-diszubsztituált-6,7-dialkoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinium-sók előállítására
156933 3 4 lajdonítható, hanem a perifériás érellenállás állapítható, hogy e vegyületeknél előnyös a jecsökkenése útján jön létre, ami gyógyászati lentős hatásszélesség, ill. a kis terápiás index, szempontból igen előnyös. Az eredmények alapján a vegyületek egyszeri per os dózisa felnőtt embernél 100—200 mg, Az alábbi' farmakológiai eredményekből lát- 5 egyszeri parenterális dózisa intramuszkuláris ható, hogy a vérnyomás csökkentő hatás, amely adagolás esetén 50—100 mg, intravénás adás különösen az l,2-dimetil-^2-in-oktil-6,7-dimetoxi- esetén 25—50 mg között váltakozhat. Napi ada-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinium jodidnál igen golás per os 200—400 mg, intramuszkulárisan kifejezett, csak hosszú idő után áll vissza az 100—200 mg, intravénásán 50—100 mg között eredeti értékre. A toxicitási vizsgálatokból meg-- 10 váltakozhat. ^Vérnyomáscsökk. hatás macska LDőo-érték Vizsgált vegyület képlete ér L Dózis Akut alap 0/ Krónikus mg/kg mS' k S alaP % 1,2-dimetil-2-n-propil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-terahidro-izokinolinium jodid 52,5 1,2-dimetil-2-n-butil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinium jodid 42,0 1,2-dimetil-2-n-oktil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinium jodid 137,5 Az (I) általános képletű kvaternersók új, az irodalomban eddig le nem írt vegyületek. Közülük azok, amelyek R2 és R3 helyén egymástól különböző csoportok állnak, az Rt ill. R2— R3 szubsztituensek viszonylagos térbeli helyzetének megfelelően diasztereoizomer alakokban létezhetnek. Az ilyen vegyületek előállíthatók az egyes tiszta, sztereoegységes izomerek alakjában is (ami pl. a vegyületek magmágneses rezonancia spektruma alapján igazolható); farmakológiai vizsgálat szerint az izomerek sztereoegységes módosulatai egymáshoz viszonyítva 30 —40%-os toxicitás különbséget mutatnak. A toxikusabb izomerek bizonyultak hatásosabb vérnyomáscsökkentőnek; az egyes sztereoegységes módosulatok LD50 értékének tört részét (pl. az izomerek LX)50 értékének 7% iU- 14%-át alkalmazva megállapítható az izomerek sztereoegységes módosulatai közötti. relatív hatáserősség. A vizsgálatok szerint a sztereoegységes módosulatok kisebb dózisban (az LD50. érték 7%-a) történő adagolása esetén az akut vérnyomáscsökkenés megegyezik, nagyobb dózis (az LD50 érték 14%-a) adagolása esetén viszont a toxikusabb izomer akut vérnyomáscsökkentő hatása 5^6%-kal nagyobb, az elhúzódó vérnyomáscsökkentő hatás pedig mindkét dózis (az LD50 érték 7% ül. 14% adagolása) esetén 7—8%-kai nagyobb a toxikusabb izomer alkalmazása esetében. Az (I) általános képletű új 1,2-diszubsztituált-6,7-dialkoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinoliniumsók a találmány értelmében olymódon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű 1,2-diszubsztituált-6,7-dialkoxi-l ,2,3,4-tetra-2,5 21 20 5.0 29 23 10,0 38 30 1,0 22 20 2.0 23 25 5,0 36 28 1,0 16 14 2,5 21 19 5.0 27 22 hidro-izokinolint — ahol Rí, R2, R4 és R5 jelentése a fentivel egyező — valamely R3X általános képletű reakcióképes alkil-, aril- vagy aralkilvegyülettel (előnyösen halogeniddel) önmagában ismert módon kvaternersóvá alakítunk. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiul szolgáló (II) általános képletű tercier izokinolinszármazékok többségükben szintén új, az irodalomban eddig le nem írt vegyületek. Ezek a tercier bázisok előnyösen a (III) általános képletű, l,2-diszubsztituált-6,7-dialkoxi-3,4-dihidroizokinolinsókból (előnyösen a jodidokból) állíthatók elő, katalitikus hidrogénezés, célszerűen palládiumos aktívszén jelenlétében légköri nyomáson történő hidrogénezés útján. A (III) általános képletű 3,4-dihidro-izokinolinsók a megfelelő tercier l-4iíelyettesített-'6,7-<iialkoxi-3,4-dihidro-izokinolin bázisból, önmagában ismeretes kvaternerezési eljárással készíthetők. Néhány, az irodalomban eddig le nem írt képviselőjük előállítását a példákban közöljük. • A (III) általános képletű dihidro-származékokból az előbb vázolt úton előállított terciersók felszabadításával nyert bázist acetonban, benzolban, metanolban, etanolban, vagy más alkalmas oldószerben a megfelelő R3X általános képletű kvaternerezőszerrel, pl. alkil^jodiddal szobahőmérsékleten, vagy az oldat forrpontján kezelve kapjuk az (I) általános képlettel mega.dott kvaternersókat. Az Rj, R3. és R3 szubsztituensek térigényének függvényeként egyes esetekben már a kvaternerezéskor a reakcióelegy-40 45 5C 55 60 2
