156933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású kvarterner 1,2-diszubsztituált-6,7-dialkoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinium-sók előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADAL LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1967. IX. 11. (Rí—329) Közzététel napja: 1969. VII. 23. Megjelent: 1970. XI. 10. 156933 Nemzetközi osztályozás: C 07 d2 Feltalálók: Dr. Bernáth Gábor egyetemi adjunktus, Szeged, Kóbor Jenő főiskolai docens, Szeged, Dr. Kovács Kálmán egyetemi tanár, Szeged, Dr. Radics Lajos oki. vegyészmérnök, Budaipest, Dr. Dömök Istvánná orvos, Budapest, Dr. Kárpáti Elgon orvos, Budapest, Dr. Szporny László orvos, Budapest, Dr. Koczka Károly egyetemi docens, Szeged Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt, Budapest Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású kvaterner l,2-diszubsztituáit-6,7-dialkoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinium-sók előállítására Az izokinolinvázas, a 3,4-diihidro- és az 1,2, 3,4-tetraihidro^izokinoliinvázas vegyületek között számos farmakológiailag aktív vegyület ismeretes. Az izokinolinvázas vegyületek egyik legismertebb hatása a görcsoldó tulajdonságuk. 5 Egyes képviselőik az erőteljes görcsoldó hatás mellett analgetikus, értágító és vérnyomás csökkentő hatással is rendelkeznek (pl.: Mészáros Z., Szentmiklósi P., Czibulka I.: 150,535 sz. magyar szab. leírás). Az előbbi szabadalomban 10 ismertetett vegyületek azonban tercier nitrogénatomot tartalmaznak. Hasonlóan vizsgálták az l-metil-6,7-di-R-3,4-dihidro- és 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin szekunder és tercier bázisok (R= =OH, OCH3, OC2H5) vérnyomás csökkentő ha- 15 tását (A. M. Hjort, E. J. De Beer, J. S. Buck, L. O. Randall: J. Pharmacol. 76,263 (1942).] Más ' N-alkil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinvázas és N-alkil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinvázas tercier bázisok étvágycsökkentő hatásúak 2C (C. H. Boehringer Sohn: 632,520 sz. belga szab. leírás; 943,071 sz. angol szabadalmi leírás). Az eddig vizsgált tetrahidro-izokinolinvázas kvaternersók az autonom idegrendszerre blok- ' 25 kóló hatást fejtenek ki (R. A. Robinson: J. Org. Cham. 16, 1911 (1951)], ill. kuurarehatással rendelkeznek [L. E. Craig, D. S. Tárbeli: J. Am. Chem. Soc. 70, 2703 (1948)]. Megjegyzendő, hogy az eddig vizsgált tetrahidro-izokinolinvá- 30 zas vegyületeknél, nem különítették el a sztereoizomer sókat, és minden esetben [pl. J. Am. Chem. Soc. 70, 2783 (1948)]; C. J. Eqstland, B. P. Taylor, H. O. J. Collier: 695,298 sz. angol szab leírás (Chem. Abist. 48, 12816, 1954); K. Nádor: Ganglionblocker E. Jucker: Fortschritte der Arzneimittelforsdhung, Birkhäuser Verlag, Basel, 1960, 2. kötet 297--416 old.) a nitrogénen sztereoizamer származékok elégyének farmakológiai hatását vizsgálták. Azt találtuk, hogy a csatolt rajz szerinti (I) általános képletű kvaterner 1,2-diszubsztituált-6,7-dialkoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinoliniumsók —• e képletben .' Rt 1—8 szénatomos alkil-, előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, továbbá fenil-csoportot, R2 és R3 közül az egyik 1—8 szénatomos alkilgyököt vagy aralkil-, előnyösen benzil-, vágy feniletilgyököt, a másik pedig 3—8 szénatomos alkilgyököt vagy aralkilgyököt, ami mellett R2 az Rjv-mal egyenlő, vagy attól különböző lehet, R4 és R5 metil- vagy etilgyököt, X klorid-, bromid, vagy jodid-iont képvisel — igen előnyös vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Ez a vérnyomáscsökkentő hatás altatott állatokon már viszonylag igen kis adagok alkalmazása esetén fellép. Az e vegyületek által előidézett vérnyomáscsökkenés nem a szívmunka romlásának, perifériás ganglionblokkolás-', nak vagy primer szimpatolitikus hatásnak tu-156933