156899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroimidazolok előállítására
156899 5 6 Z CH csoportot vagy ndtrogénatomot képvisel, az R;! és R 5 helyettesítők közül legalább az egyik azonban minden esetben nitroesoport, R2 jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. A találmány szerinti eljárással, előállítható új vegyületek a szokásos gyógyszer-vivőanyagokkal kombinált alakban alkalmazhatók az embervagy állatgyógyászatban. Vivőanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek parenterális, enterális vagy helyi alkalmazásira megfelelnek és amelyek az új vegyületeikkel nem lépnek reakcióba, ilyenek pl. a víz, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, tnagnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin stb. Parenterális alkalmazásra különösen oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpanziók vagy emulziók készíthetők. Enterális alkalmazásra tabletták vagy drazséik, helyi alkalmazásra pedig kenőcsök vagy krémek alkalmasaik; ezek adott esetben sterilizálhatok, vagy segédanyaigokat, mints tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, vagy pedig puffer-anyagokat is tartalmazhatnak. Az új vegyületek gyógyászati adagja célszerűen 1 mg és 500 mg között lehet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 2,3 g nátriumot 100 ml etanolban oldunk, 11,3 g 4(5)j nitroimidazolt és 17 g 2^klór-5-nitro-piridint adunk hozzá és 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük,, a levált kristályos terméket leszűrjük, acetonban oldjuk, aktívszéh hozzáadásával szűrjük és a szüredékhez zavarodáis beálltáig petrolétert adunk. Ily módon 19 g l-(5-nitro-2-piridiT)-4-nitroimidazolt kapunk, amely 196—198 C°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek is: 2-klór-3-nitro-piridin kiindulóanyagként való alkalmazásával: l-(3-nitro-2-piridil)-4Hnitro-imidazol, op. 144—146 C°; 2-klór-3,5-dinitro-piridin kiindulóanyaggal: l-(3,5-dinitro-2-piridil)-4-nitroimidazol, op. 146—149 C°. 2. példa: 15 g szilárd 2-metil-4(5)-nitroimidazol-nátriumsót 100 ml propanolban oldunk. 15,7 g p-nitro-klórbenzolt adunk hozzá és az elegyet bombacsőben -30 percig hevítjük 150 C° hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe öntjük, a levált kristályos terméket elkülönítjük és acetonból átkristályosítjuk. Ily módon 18,5 g l-(4-nitrofenil)-2-metil-4-nitro-imidazolt kapunk. 3. példa: 15 g 2-metil-4(5)-nitroimidazol-nátriumsó és 14,1 g p-nitro-fluorbenzol 100 ml dimetilformamdddal készített oldatát 15 percig forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomás alatt legnagyobbrészt eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk, a képződött csapadékot leszűrjük és acetonból átkristályosítjiik. Ily módón 15 g l-(4-nitrofenil)-2-metil-4-nitroimidazolt kapunk, amely 185—187 C°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek is: 4(5)-nitroimidazol-nátriumsóval: l-(4-nitrofenil)-4-nitro-imidazol, op. 188—190 C°; o-nitrof luorbenzollal: l-(2-nitrdfenil)-4-nitro-imidazol, op. 123—125 C° és l-(2-nitrofenil)-2-metil-4-nitro-imidazol, op. 177—179 C°; 2,4-dinitroklórbenzollal: l-(2,4-dinitrofenil)-4-nitro-imidazol, op. 154—156 C° és l-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-4-nitro-imidazol, op. 194—196 C° 2-fluor-5-nitrotoluollal: l-(2-metil-4-nitrofenil)-4-nitl ro-imidazol, op. 185—187 C° és l-(2-metil-4-nitrofenil)-2-metil-4-nitro-imidazol, op. 196—197 C°; 2-nitro-5^f luortoluollal: l-(3-metil-4-nitrofenil)-2-metil-4-jnitro-imidazol, op. 176—178 C°; 2-klór-5-nitro-piridinnel: l-(5-nitro-2-piridil)-2-metil-4-nitro-imidazol, op. 175—178 C°; 2-klór-3-nitro-piridinnel: l-(3-nitro-2-piridil)-2-metil-4-nitro-imidazol, op. 179—182 C°; 2-klór-3,5-dinitro-piridinnel: l-(3,5-dinitro-2-piridil)-2-metil-5-nitro-imidazol, op. 150^152 C°. 4. példa: 101,5 g l-(4-nitrofenil)-2-metil-imidazolt (op. 134—135 C°; előállítva 2-metil-imidazol 4nnitrofluorbenzollal dimetilformamidban, 120—125 C°-on való 2 órai hevítése útján) 200 ml 65%-os salétromsavban oldunk, 50 ml tömény kénsavat adunk hozzá és az elegyet 120 C° hőmérsékletre hevítjük. A reakcióelegyet 1 óra hosszat tartjuk ezen a hőfokon és ezalatt kisebb adagokban további 150 ml tömény kénsavat adunk hozzá. További 1 óra alatt 50 C0 -ra hagyjuk lehűlni a reakcióelegyet, majd 800 g jégre öntjük. Ennek során kiválik a sárga színű nyers l-(4-nitrofenil)-2-metil-4-nitro-imidazol, amelyet azután acetonból történő átkristályosítással és kovasavgélen, etilacetát eluálószerként való alkalmazásával lefolytatott ikromatografálással tisztítunk. Ily módon 5,1 g tiszta l-(4-nitrofenil)-2-metil-4--nitro-imidazolt kapunk, op. 185—186 C°. A vizes szűredéket 500 ml vízzel hígítjuk és nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. Csapadék 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 s
