156867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

156867 fonil és tozil) vagy kis szénatomszámú alkilszulfonil-gyök (pl. mezil). A reakciónál a (III) képletű vegyületet feleslegben alkalmazhatjuk, mikor is az kettős célt szolgál: egyrészt reagens, másrészt reakcó4cözeg. Ezáltal a (III) képletű vegyület feleslegben történő alkalmazásával kényelmesen biztosíthatjuk a reakciópartnert és az oldószert a reakció számára. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a (IV) képletű veg/ületek a megfelelő (I) képletű vegyületekké (ahol R4 és R5 együttesen további C—N kötést képeznek) történő átalakítását alkalmas inert szerves oldószer jelenlétében, végezzük el. E célra pl. aromás szénhidrogéneket (pl. toluol, benzol), halogénezett szénhidrogéneket (pl. klórbenzol), étereket (pl. etiléter vagy dibutiléter), kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanol vagy 2-etoxietanol) stb. alkalmazhatunk. A reakciót kívánt esetben a képződő hidrogénhalogenid megkötésére szolgáló savmegkötőszer (pl. piridin, trietilamin vagy tributilamin stb) jelenlétében is végrehajthatjuk. A reakció sikeres végrehajtásához azonban a savmegkötőszer jelenléte nem feltétlenül szükséges, minthogy a képződő hidrogénhalogenid az (I) képletű vegyülettel sóképződéis közbeni reagál. A (IV) képletű vegyületeknek a megfelelő (I) képletű vegyületekké (ahol R4 és R5 együttesen C—N kötést képeznek) történő átalakításánál a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen magasabb hőmérsékleten, különösen kb. 50 C° és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon, különösen előnyösen visszafolyatási körülmények között dolgozhatunk. A kívánt vegyületet a reakcióelegyből izoláljuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös fogaiiatosítási módja szerint kiindulási anyagként Rí helyén halogénatomot, különösen klóratomot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) képletű vegyületeket alkalmazunk. Különösen előnyösen alkalmazhatunk oly (IV) képletű vegyületeket, melyebben Rí. jelentése klóratom, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése metil-gyök, mikoris a megfelelő (I) képletű vegyületeket kapjuk, melyekben Rí jelentése klóratom, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése metil-gyök és R4 és R5 együttesen C—N kötést képeznek. Az (I) képletű vegyületek, éspedig különösen az R^ helyén klóratomot, R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén metil^gyököt tartalmazó származékok gyógyászati célokra felhasználhatók (pl. rzomrelaxánsok, nyugtatók és antikonvuízív szerek). A találmányunk tárgyát képező eljárás másik foganatosítási módja szerint az- R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott), valamely (III) képletű vegyülettel reagáltatunk. Az (V) és (III) képletű vegyületek reakciójánál alkalmazandó reakció-körülményekkel kapcsolatban a fentiekben, a (III) és (IV) képletű vegyületek (I) képletű vegyületek (ahol R4 és R5 együttesen C—N kötést képeznek) képződéséhez vezető reakciójánál megadottak érvényesek. E reak-5 ciónál a kívánt, R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) képletű vegyületekhez jutunk. A kívánt vegyületet végül a reakcióelegyből izoláljuk. A (III) képlet vegyületekben X és X' azonos 10 vagy különböző gyökök lehetnek. Az e gyökökkel szemben támasztott egyetlen követelmény, hogy találmányunk céljainak megfeleljenek. Ezért e célra bármely olyan kilépő csoport tekintetbe vehető, mely az alkalmazott reakció-15 körülmények mellett sikeresen alkalmazható. A találmányunk szerinti, fent ismertetett preparatív metodikánál különösen előnyösen alkalmazhatók a Halogén-CH2-CH2-Halogén képletnek megfelelő (III) képletű vegyületek. E vegyület-20 csoport előnyös képviselői pl. az etilenndibromid, l-klór-2-brómHetán, etiléndiklorid, l-jód-2-bróm etán stb. A találmányunk szerinti eljárás célkitűzéseinek különösen előnyösen az etiléndibromid felel meg. „_ Ugyancsak előnyösen alkalmazhatók az alábbi (III) képletű vegyületek: etilénditozilát, etiléndibenzolszulfonát és etiléndimezilát. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek C°-ban értendők. 1. példa: 1 g (4,08 millimól) 2-metilamino-5-klórbenzofenon-imint 10 ml (21,7 g, 115 millimól) etiléndibromidban keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 17 órán át forralunk. A reakcióelegy színe sötét-narancsvörösre változik. Az elegyet bepároljuk, a maradékot híg sósav-4" val és éterrel felvesszük és rázzuk. Az elegyet egy éjjelen át állni hagyjuk a reagálatlan imin hidrolizálása céljából és a savas réteget híg nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. A savas réteg éteres extrakciiója útján sárgásbarna gu-45 miszerű maradék" alakjában 0,2 g (18%) 7-klór-2,3-dihiro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. A terméket további tisztítás céljából benzol ós oldatban 2 g Woelm alumíniumoxidon (semleges, III. aktivitási fok) szűrjük. Az eluá-50 tum bepárlása és íhexános kristályosítása után a kívánt terméket halványsárga, 97—99 C°-on olvadó prizmák alakjaiban kapjuk. A kiindulási anyagként felhasznált 2-metilamino-5-klór-benzofenon-irnint a következőképpen 55 állíthatjuk elő: 97 g 5-klór-metilaminJbenzofenon, 200 ml ammónia, 2 g cinkklorid és 200 ml metanol elegyét autoklávfoa visszük, Majd 15 atm. nitrogén túlnyomás mellett 24 órán át 145 C°-on hevítjük. 60 A kapott oldatot bepároljuk. A maradékot 300 ml diklórmetánban felvesszük, a kapott elegyet mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék metanolos átkristályosítása után 95—97 C°-on olvadó sárga prizmák alakjában 2-metilamino-5-65 klór-benzafenon4mint kapunk. 35 2