156864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta, 10alfa-szteroidok előállítására
156864 Ez esetben a reakció előrehaladását megfelelő módon (pl. a reakcióelegy analízisével, pl. vékonyrétegkromatográfiás módszerrel) követjük és a reakciót megszakítjuk, mihelyt az analízis a 7,16-di-helyettesített származék jelenlétét kimutatja. A kapott (I) képletű vegyületekben — amenynyiben ilyen kötés még nincs jelen — az 1-és/vagy 6-helyzetben kettőskötéseket alakíthatunk ki. E célra a normál-sóf szteroidjainak hasonló átalakításaira ismert módszerek alkalmazhatók. A /l6«kettőskötést előnyösen pl. klóranilos kezeléssel amilalkoholban alakíthatjuk ki. A zíMcettőskötést pl. oly módon alakíthatjuk ki, hogy a kiindulási anyagot kevés p-toluolszulfonsav vagy kevés sósav jelenlétében diklórdicianobenzokinonnal kezeljük. A (II) általános képletű kiindulási anyagok — amennyiben nem ismert vegyületek — önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Az R1 helyén alkil-csoportot tartalmazó vegyületeket pl. a megfelelő hélyettesítetlen vegyületekből alkilhalogenidekkel terc. butanolban káliumtercier butilát jelenlétében állíthatjuk elő. Az R1 helyén halogénatomot tartalmazó (II) képletű vegyületeket a megfelelő hélyettesítetlen vegyületek halogénezésével készíthetjük el. Így pl. egy (II) képletű 4-klór-vegyületet oly módon állíthatunk elő, hogy valamely 9ß, lOa-pregna-4,16-dién-3,20-diont, 1-dehidro- vagy 1,6-bisz-dehidro-származékát szulfurilkloriddal kezeljük. A (II) képletű 4-bróm-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely 9ß, 10a-pregna-4,16-dién-3,20-diont, 1-dehidro- vagy 1,6-bisz-dehidro-származékát dimetilformamidban brómmal kezeljük. A (II) képletű 4-fluor-rvegyületék előállításánál. oly módon járhatunk el, hogy valamely 9ß, 10a-pregna-4,16-dién-3,20-diont 3-pirrolidin-enaminná alakítunk és az enamint perklorilfluoríddal kezeljük. Az R2 helyén halogénatomot tartalmazó (II) képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: valamely 16a-acetoxi-9/?, 10ct-pregna-4,6-dién-3,20--diont kromilkloriddal kezelünk és a primer módon keletkező ö-klór-7-hidroxi-származékot dioxános közegben hidrogénkloriddal dehidratáljuk. A 16a-acetoxi-csoport lehasítását és a A16-kettőskötés kialakítását p-toluolszulfonsav jelenlétében végrehajtott benzolos azeotrop desztillációval végezhetjük el. A 6-helyzetbe-klór-, bróm- vagy fluoratom oly módon is bevihető, hogy valamely 16a-acetoxi-9/?, Í0a-pregn-4-én-3,20-diont p-toluolszulfonsav jelenlétében izopropenil-acetáttal a 3-enolacetáttá alakítunk és a kapott terméket N-klór- vagy N-brómszukcínimíddel vagy perklorilfluoríddal kezeljük. A 16a-acetoxi-csoport lehasítása után a kívánt (II) képletű 6-halogén-származékhoz jutunk. Az R2 helyén álkil-csopórtot tartalmazó (II) képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő: Valamely 9ß, 10a-pregna-4,16-dién-3,20-diont krómsavas oxidációval 3,6,20-triketonná alakítunk. A 3,6,20-triketont a 3 és 20 helyzetekben részlegesen ketalizáljuk (pl. etilénglikollal és ortohahgyasavészterrel történő kezeléssel, p-toluolszulfonsav jelenlétében). Az ily módon kapott, a 3 és 20 helyzetekben védett tfiketont Wittig Szerint reagáltatjuk valamely alkilidénfoszforánnal. A védőcsoport savas kezeléssel történő lehasítása után egy 6-alkilidén-9/?, lOor-pregna-4,16-dién-3,20-diont kapunk, melyet hidrogénezéssel a megfelelő 6-alkil-származékká vagy izomerizálással (pl. palládium-szén katalizátorral alkoholban) egy 6-alkil-9/3, 10a-pregna-4, 6,16-10 '-tríén-3,20-dionná alakíthatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű 9/?, lÖa-Szteroidok az endokrin folyamatokat, éspedig különösen a szexuálhormonok által irányított folyamatokat 15 befolyásolják. Így pl. a Í6a-etiltio-9/?, lOa-pregnán-4,6-dién-3,20-dion a méhnyak nyálkahártyája duzzadását idézi elő. Az ilyen hatású vegyületek pl. fogamzásgátló szerként alkalmazhatók. 20 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális felhasználásra alkalmas, szerves vagy szervetlen inert gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó ké-25 szítmények formájában alkalmazhatók. Hordozóanyagként pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, gumi, polialkiléngl'kolok, vazelin, stb. alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények szilárd (pl. 30 tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) formában készíthetők ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeog álószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy puff erek) és/vagy más, gyógy ászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban is.. mertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 70,0 g 9ß, 10a-pregna-4,6,16-trién-3,20-dion, 700 ml etilmerkaptán és 140 ml piperidin elegyét 15 percen át Visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció-oldatot ezután vízsugár-szivattyú-vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografál-0 juk. Petroléter/éter eleggyel (1:1) 55 g tiszta 16a-etiltio-9/S, lÖa-pregna-4,6-dién-3,20-diont eluálunk. O.p: 117—118 C° (aceton-hexán); £28/, = 26.500; (a)D 25 = —534° (dioxán) 55 2. példa 4,0 g 9ß, 10a-pregna-4,6-16-trién-3,20-dion 50 ml metilmerkaptánnal és 2 ml piperidinnel képezett oldatát 5 percen át 0 C°-on keverjük. 60 A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 1:1 arányú petroléter/éter elegyben oldjuk és az oldatot szilikagélen átszűrjük. A kapott termék 4,0 g kromatográfiás vizsgálat szerint tiszta 16a-metiltio-9/?, 10a-pregna-4,6-di-65 én-3,2ö-dion, mely metilénklorid-izopropiléteres 45 2
