156853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok előállítására
115 50 ml víz elegyében, az oldatot zárt lombikban, keverés és jeges fürdővel történő hűtés közben adagonként 15 perc leforgása alatt 13,0 g szilárd káliumcianiddal elegyítjük és ezt követően az oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután ,a 2. példa d) pontja szerint feldolgozzuk. Az oldószert vákuumban 40—50°-on elpárologtatva visszamarad a két diasztereomer d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolinacetaldehid-ciánihidrin, olajos keverék formájában. g) A fenti ciánhidrin keveréket (11,0 g) 65 ml kloroformban oldjuk, 14,5 ml kloroformos-etanojos hidrogénklorid oldattal elegyítjük (úgy mint a 2. példa e) pontjában) és az oldatot zárt lombikban nitrogénatmoszféra alatt 3 napon át 0°-on állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet a 2. példa e) pontja szerint feldolgozzuk. Az oldószer elpárologtatása után a visszamaradó olajat (4,80 g) 50-szeres és 90-szeres. mennyiségű szilikagélen végzett kétszeri kromatografálással elválasztjuk, oldószerként éter-benzol (3:1) elegyet használva. A d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6--(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolintejsav-etillészter mindkét "diasztereomerje olajos anyag. h) A d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4--metiléndioxif enil)-2-morf olintej sav-etilészter egyik diasztereomerjéből 2,70 g-ot feloldunk 20 ml 96%-os etanolban, majd 50 ml etanolos ammóniát (15% ammónia etanolban) és 50 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá és a tiszta oldatot zárt lombikban szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 48 óra múlva a reakcióelegyet további 10 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal elegyítjük, összesen 4—5 napi állás után az oldatot vákuumban 50°-on szárazra pároljuk és a visszamaradt amidot 20-szoros mennyiségű szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk, oldószerként benzol-metanol (4:1) elegyet használva. Benzol-éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után a d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolinlaktamid egyik diasztereomerje 198—200°-on bomlás közben olvad (lásd 8. példa a) pont). 8. példa: 0,30 g 85—89° olvadáspontú d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2--morfolinlaktamid-hidrát 40 ml 96%-os etanollal készített oldatát 0,250 g 10%-os palládiumszénnel és 0,60 ml etanolos hidrogénklorid-oldattal (mint a 3. példában) szobahőmérsékleten hidrogénnel rázatjuk. Körülbelül 5 óra múlva a hidrogén felvétele megszűnik. A reakcióelegyet ezután az 1. példa szerint feldolgozzuk. Etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után a d,l-cisz(diekvatoriális)-6-(3,4-metiléndioxifeniÍ)r-2-morfolinlaktamid-hidrokíorid másik diasztereomer je 228—232°-on bomlás közben olvad (lásd 7. példa.). Ennek a példának kiindulási anyagát a köyetkezőjcéppen állítjuk elő: 6853 ,16 a) A d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4--metiléndioxifenil)-2-morfolintejsav-etilészter másik diasztereomerjéből (elkülönítve a 7. példa g) pontja szerint) 0,850 g-ot 7 ml 96%-os eta-5 nolban) és 25 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá és a tiszta oldatot zárt lombikban szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 24 óra múlva a reakcióelegyhez további 10 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatot 10 adunk, összesen 6 napi állás után az oldatot vákuumban 50°-on szárazra pároljuk és a visszamaradó amidot 100-szoros mennyiségű szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, oldószerként benzol-etanol (9:1) elegyet használva. 15 Etanol-éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után a d,;l-Hcisz(idiekvatcriälis)-4-benzil-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolinlaktamid-hidrát másik diasztereomerje 85—89°-on olvad. (Lásd 7. példa h) pont). 9. példa: 0,48 g d,l-cisz(diekvatoriális)-a-acetoxi-4-ben-25 zil-6-i(3,4^metiléndioxilfenil)-i2-moii£olinpropionamiid 40 ml '98'%-os etanollai készített oldatát 0,80 g 10%-os palládium-szénnel és 0,27 ml etanolos hidrogénklorid-oldattal (úgy mint a 3. példában) szobahőmérsékleten hidrogénnel rázat._.. juk. Körülbelül 1 óra múlva a hidrogén felvétele megszűnik. A reakcióelegyet ezután az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. Az oldószer elpárologtatása után visszamaradó elegyet 50-szeres mennyiségű szilikagélen végzett kromatografálással elválasztjuk, oldószerként 96%-os etanolt használva. Etanol-éter (1:1) elegyből történő átkristályosítás után a d,l-cisz(diekvatoriális)-a-acetoxi-6--(3,4-m;etil)éndioxifenil)-2-:marfolinpropionamid-hidroiklorid 194—200°^on bomlás közben 40 olvad. Ennek a példának a kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: • 0,70 g 198—200° olvadáspontú d,l-cisz(diekva-45 toriális)-4-benzil-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2--morfolinlaktamidoit (előállítását lásd a 7. példa h) pontjában) 15 ml piridinben oldunk, majd 10 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük és ezt követően zárt lombikban 18 órán keresztül szoba-50 hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban 70°-on szárazra pároljuk, oldószerként benzoletanol (9:1) elegyet használva. Izopropanol-n-hexán (1:1) elegyből történő átkristályosítás után a d,l-cis.z(diekvatoriális)-ep 55 -acetoxi-4-benzil-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2--morfolinpropion-amid 90—93°-on olvad. 10. példa: 60 A habszerű d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6--(2,3-dibenziloxif enil)-2-morf olinlaktamid 1,43 g-nyi mennyiségét 40 ml 96%-os etanolban oldva 1,50 g 10%-os palládium-szénnel és 2,50 ml P5 etanolos hidrogénklorid-oldattal (úgy mint a 3. 8
