156801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Dbéta-béta dimetileisztein szabad bázis előállítására és oldatából történő kinyerésére

MAGYAR SZABADALMI 156801 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY ái Nemzetközi osztályozás: C 07 c4 ái Bejelentés napja: 1967. VIII. 29. (BI—287) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL •Közzététel'napja: 1969. VII. 23. Megjelent: 1970. VIII. 25. - • ' Feltalálók: Tóth M. Gizella aki. vegyész, Dr. Nyíri László biológus, Debrecen Tulajdonos: BIOGAL Gyógyszergyár, Debrecen Eljárás D-ß-ß-dimetilcisztein szabad bázis előállítására és oldatából történő kinyerésére 1 Ismeretes, hogy a D-peniciliaimin (D-ß-ß^dimetilcisztein) a penicillin antibiotikumok ásva-, nyi savas hidrolízisének végtermékei. A vegyületnek D,-L,- valaminlt DL-váltOzata lehetséges. A természetes penicillinek hidrolízise révén a D-változat nyerhető ki. Az is ismeretes, hogy előnyös biológiai hatást csak a D-, illetve a DL-penicillamin esetében figyeltek meg. A D-, vagy DL-penicillamin szabad bázisként való felhasználását indokolja hidrokloridjának higroszkópicitásával való oxidabilitása, mellyel a szabad bázis viszont nem rendelkezik. Ugyanakkor a hidrohalid. eltávolítása a D-penicillaminról a vegyület vízoldékonyságát számottevő mértékben nem csökkenti. Tekintettel arra, hogy a jelenleg érvényben levő eljárásokkal a D-penicillamin jól kristályosodó hidrohalidjai célszerűen hidrokloridja alakjában izolálható, a szabad bázis kinyerése céljából a D-penicillamin-hidrohalidok megbontása látszott indokoltnak. A DL-penicillarnln szabad bázisának előállítására ismert módszer, mely szerint a DL-penicillamin hidrokloridját 1 mol fölöslegben alkalmazott piridinnel abszolút alkoholos közegben kötik meg 77%-os hozammal (The Chemistry of Penicillin, Princeton University, 1949., Princeton, New Jersey, p. 466.). Az eljárás kivitelezésénél nehézséget jelentett az abszolút körülmények pontos betartása, ellenkező esetben a jelen-10 15 20 levő víz a piridin 'magas pK& értéke miatt jelentős kitermelési veszteséget okoz (piridini pK;, = 8.85). Vizsgálataink során arra a meglepő felismenésre jutottunk, hogy a D-penicillamin, a D-penicillamin • HCl telített- alkoholos oldatálból magas termeléssel csapható ki szabad bázis formájában olyan alifás tercier aminők segítségével, melyeknek pK& értéke 3.0—4.5-0 között van. A pKí,, vagyis disiszociáció-jexponens, a diszszociációs állandó negatív logaritmusa, mely az aminők bázikusságát is jellemzi. A kísérletek során kitűnt, hogy az egyes aminők felhasználhatóságát bázikusságuk korlátozza. Erős bázis alkalmazásaikor (pK& = 2.9) a reakció során a D' penicillamindiszulfid képződése rontja a kitermelést. Másrészről, gyenge bázis esetén (pK& = 4,50) az alkilammóniumhalid képződése nem kvantitatív, vagyis a D-penicillamin • HCl egy bizonyos mennyisége visszamarad a rendszerben. Különös előnye az eljárásnak az, hogy az alifás tercier aminból és a D-penicillamin hidrohalidjából képződött alkilammóniumhalid alko-25 hóiban jól oldódik, mely tény lehetővé teszi az alkoholban oldhatatlan D-penicillamin szabad bázisnak k reakciórendszerből egyszerű szűréssel történő elkülönítését. További előnyként jelentkezik az" eljárás fo-30 lyamán az a felismerés, hogy a fenti határok 156801