156787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-nitro-helyettesített 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
N 5 elegyet 600—1600 ml éterrel négyszer mossuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, és 500 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk. Az éteres oldatból vízmentes magnéziumszulfáton, történő szárítás után az étert csökkentett nyomás alatt lepároljuk és a maradékot, amelynek súlya 19 g, 100 ml 40—^60 C° forrpontú petrolé térrel keverjük. Az így kapott kristály-szuszpenziót leszűrjük és a kristályokat a szűrőn 25—25 ml petroléterrel kétszer mossuk, azután 1 mm Hg-oszlop nyomás alatt 50 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 11,93 g nyers terméket kapunk sárga kristályok alakjában. Acetonból történő átkristályosítás után 8,45 g 7-nitro-l,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-5-fenil-i2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, 220 C°-on bomlás köziben olvadó világossárga kristályok alakjában. Elemzési adatok: a C15 H 13 iN 3 0 4 képlet (Ms. 299,3) alapján számított értékek: C 60,2%, H 4,4%, N 14,0%; talált értékek: C 59,«%,, H 4,6%, N 14,0%. 2. példa: 0,30 g (0,0010 mól) tetrahidro-benzodiazepmszármazékok, amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő, 1,0 g aoetamiddal elegyítünk, az elegyet 20 percig hevítjük 185—190 Cö hőmérsékleten, majd szobáhőfokra hűtjük le. Az így kapott kemény barna színű masszát összezúzzuk és 10 ml jeges vízzel keverjük, majd 3:5 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 10 percig keverjük 0 C° hőmérsékleten. Szűrés után a szűrőn maradt terméket 10—10 ml vízzel háromszor mossuk, majd 0,2 mm Hg-oszlop nyomás alatt 100 C° hőmérsékleten 30 percig szárítjuk. Ily módon termékként 240 mg barna port kapunk, ezt 12 ml forró metanolban oldjuk és a kapott sötétbarna oldatot —20 C° hőmérsékletre hűtjük, majd leszűrjük. A szűredéket egy 20x45 cm méretű üveglapon, mely 1,5 mm vastag' szilikagél-réteggel van bevonva és amelyet 120 C°-on történő 30 perces hevítéssel aktiváltunk, kromatografáljuk. Előhívás előtt a metanolt eltávolítjuk az üveglap 50 C° hőmérsékleten történő 20 perces hevítése útján. A metanol teljes eltávolításának biztosítása céljából a lapot rövid ideig benzollal eluáljuk, majd a benzolt hideg légáram, segítségével eltávolítjuk. Ezután a lapot acetonitrillel kb. 1 óra boszszat előhívjuk, amikoris legalább 4 vegyületet különítünk el egymástól. A kromatograímm közepén található és ibolyántúli sugárzással láthatóvá tett 25 mm széles színtelen sávot levesztük a lemezről és Soxleth-típusú készülékben éterrel 1 óra hosszat extraháljük. Az éteres kivonatból az étert ledesztilláljuk, maradékként 165 mg sárga színű félszilárd terméket kapunk. Ezt acetonitrilből átkristáiyosítva 106 mg 7-nitro-1,3-diihidrp-5-tf enil-i2H-l ,4-benzodiazepin,2-ont kapunk, 225—22:6 C°-on olvadó, enyhén sárga színű kristályos termék alakjában. 8 Elemzési adatok: a C15 H u Ng0 3 képlet (Ms.. 281,3) alapján számított értékek: C 64,1%, H 3,9%, N 14,9%; 5 talált értékek: C 64,0%, H 4,1%, N 14,8%. A fent leírthoz hasonló módon állítható elő megfelelő kiindulóanyagok alkalmazásával a 7--nitro-l,3-dihiäro^5-(2'-triifluormetil-fenil)-2H,Q -l,4-benzodiazepin^2-on is, amely 2.33 C°-on olvad. 3. példa: 15 1,0 g (0,00334 mól) 7-nitroHl,;3,4,í5-tetrahidro-4-hidroxi-:5nf enil-2H-l ,4-!benzodiazepin-2-ont —• mely az 1. példában leírt módszerrel állítható elő 20 C° hőmérsékleten feloldunk 10 ml száraz piridinben. Az oldathoz keverés közben, egy 2Q adagban hozzáadunk 0,7:3 ml {0,0068 imól) frissen desztillált izociánsav-fenilésztert. A kapott tiszta világossárga színű oldatot 25 perc alatt felhevítjük 00 C°-ig, majd kb. 30 percig 90—95 C° hőmérsékleten tartjuk, mindaddig, míg a 25 széndioxid-fejlődés meg nem szűnik. Az oldatot ezután csökkentett nyomás alatt bepároljuk szárazra. A kapott sárgásbarna félig kristályos maradékhoz 2:5 ml metilénkloridot adunk és 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 30 az így kapott oldatot 0 C° hőmérsékletre hűtjük le és leszűrjük. A szűrőn maradt fehér kristályos terméket 2—2 ml hideg ímetilénkloriddal háromszor mossuk, majd megszárítjuk. Ily módon 0,055 g karbanilidet kapunk. 35 A fenti művelet során kapott szűredéket egyesítjük a mosófolyadékok'kal és az elegyet csökkentett nyomás alatt 60 C° hőmérsékleten bepároljuk szárazra. Sárgásbarna színű mara-40 íiékot kapunk, ezt ! 5 ml forrásban levő vízimentes benzollal keverjük, amikoris tiszta oldatot kapunk. Néhány perces állás alatt világossárga színű kristályos termék válik ki; az elegyet néhány óra hosszat 5 C° hőmérsékleten állni hagy-45 juk a kristályképződés teljessététele céljából. A levált kristályokat azután szűréssel elkülönítjük, 0,5—0,5 ml hideg benzollal háromszor mossuk, azután 1 mm Hg-oszlop nyomás alatt, 50 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 0,i651 50 g 7-nitro-l,3^dihidro-5^fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk 220—223 C°-on olvadó krémszínű kristályok alakjában. Acetonitrilből történő átkristályosítás után csaknem fehér színű kristályos terméketj kapunk, amely 226—227 55 C°-on olvad. Szabadalmi igénypontok: 60 1. Eljárás az (I) általános képletű 7-nitro-helyettesített 1,4-benzodiazepinek — e képletben R1 hidrogénatomot vagy legfeljebb 6 szén-65 atomos alkilgyököt, 3
