156764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású makrolid készítmények előállítására

13 156764 14 kapcsolatos állapotok kezelésére alkalmasak. E vegyületek hatását a vér koleszterol-szintjének csökkentésében nagy — azaz legalább 1 kg súlyú — emlősökkel végzett kísérletekben mutattuk ki. így pl. a candicidinnel kezelt kutyákon végzett kísérletek többek között a polién makrolid vegyületeknek a vér koleszterolszintjének és a vér zsírsavtartalmának csökkentésében mutatott hatékonyságát bizonyítják. A vér koleszterol-szint jenek megállapítására alkalmazott alap-eljárás J. P-Peters és D. D. Van Slyke módszerek („Quantitative Clinical Chem. IL, 504—508, Williams & Wilkins), és a zsírsavtartalmat ugyanezen leírás 478. oldalán ismertetett eljárással végeztük el. Étkezési diétán tartott kutyákon a candicidin beadása előtt átlagos kontroll szérum-zsírtartalmat határoztunk meg. Miután az átlagos kontroll szérum-zsírtartalmat meghatároztuk, az állatoknak orálisan naponta kétszer 20 mg/kg testsúly dózist adtunk be, az egyik adagot reggel, a másikat 6—8 órával később. Mindegyik dózis 10 mg hatóanyag ott tartalmazott. Az orális beadás utáni második héten a vérmintákat a szérum koleszterol- és zsírsavtartalmára megvizsgáltuk. Valamennyi kísérleti vérmintát legalább 12 órával azelőtt vettük,, hogy az állatok víz kivételével bármiféle táplálékot fogyasztottak volna. A candicidin beadását folytattuk, és minden adagolási hét végén ismét megvizsgáltuk a vérmintákat a vérszérum koleszterol- és zsírsavtartalmára. Minthogy a jelen találmány semmiféle jelenlegi elméleti megfontolásra nincs alapozva, azt tételeztük fel, hogy a lehetséges mechanizmus, amely szerint a találmány szerinti készítmények hatásukat kifejtik, olyan, hogy a béltraktusban a szterolokkal, pl. koleszterollal, komplexeket képeznek, és így megakadályozzák a szterolkomplexek abszorpcióját. Ezért e vegyületek abszorpciója a zsíranyagcsere megváltozásának előidézéséhez nem szükséges. Kezdetben a szterolok abszorpciója következtében beállt szterolkoncentráció-csökkenés gyorsítja a sejtekből a tárolt anyagok (zsírsavak, trigliceridek, szterolok) felszabadulását, és ez időnként a szérum-szint kezdeti növekedéséhez vezet, amelyet az egyensúly beállása után csökkenés követ. A polién makrolid vegyületekkel emlősökön elvégzett egyéb kísérletek azt mutatják, hogy a vegyületek a prosztata hipertrofia kezelésében é.s a zsíranyagcsere csökkentésében és/vagy megváltoztatásában annál hatékonyabbak, minél nagyobb a makrolid-váz kromofor csoportja. Ennek megfelelően előnyösen a heptaén-makrolidvegyületeket használjuk fel, minthogy általában ezek adják a legjobb eredményeket. A tetraén makrolid vegyületek másrészről a prosztata hipertofia kezelésében nem olyan hatékonyak, mint az 5—7 konjugált kettőskötést tartalmazó makrolidok. Azt is jeleztük, hogy a makrolid-vázban bekövetkező hasadás, vagy olyan változás, amely a lakton-gyűrűt felnyitja, a vegyületek hatását lerontja. A vázban levő kromofor csoportok teljes hidrogénezése ugyancsak hatáscsökkenést eredményez. Minthogy nem minden helyettesítő — pl. aminocukrok, aromás aminők, karboxil-, karbonilmetil-, alifás-, epoxi-csoportok — fordul elő valamennyi itt leírt polién makrolid vegyületben, ez arra enged következtetni, hogy ezek a helyettesítők, a hidroxil-csoport kivételével, a prosztata méretének csökkentése és a zsíranyagcsere megváltoztatása szempontjából nem jelentősek, hanem az aktív szerkezet egy olyan makrolidgyűrű, amely konjugált kromofor részt (lipofil rész) és mozgékony hidroxil-csoportot tartalmaz. A különféle polién makrolid vegyületekkel, mint filipinnel, amphotericin B-vel és fungimycinnel végrehajtott kísérletek azt mutatják, hogy a polién makrolid- vegyületekben általában jelenlevő oldallánc-csopoirtok a prosztata hipertrofia kezelésében és a zsíranyagcsere megváltoztatásában kifejtett hatás szempontjából nem jelentősek. A találmány szerinti* készítményeknek adott hatóanyagmennyiségre - számított legmagasabb hatékonysága eléréséhez enteroszölvens tablettákat vagy kapszulákat kell alkalmaznunk. így ha egy bizonyos ismert polién makrolid vegyületet valamely szilárd enteroszölvens készítmény alakjában alkalmazunk, a teljes vegyület mindaddig változatlanul éri el a béltraktust, amíg az enteroszölvens bevonat megtartja egységességét a gyomorban. Másrészről ugyanilyen dózisú, szokásos egyéb gyógyszerkészítmény beadása során az összes jelenlévő aminócukor, vagy egyéb, az emésztőszervek körülményeire hasonlóan érzékeny csoportok lehasadhatnak. E hasadás továbbá a polién makrolid váz változásához is vezethet, és így a hatóanyag aktivitása csökken. A találmány , szerinti vegyületek hatékony adagja az állapot súlyosságától, fokától, és a kezelt emlős egyéni sajátságaitól függ. A készítményeket várhatóan napi 1—100 mg hatóanyag/kg testsúly, célszerűen napi 5—40 mg/kg testsúly dózisban adhatjuk be. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy vázként 26—37 gyűrűatomot és 4—7 konjugált szén-kettőskötést, továbbá a vázhoz kapcsolódó legalább egy hidroxil-csoportot tartalmazó polién makrolidhoz valamely a polién makrolid körül kellő vastagságú mátrixot képző és a'gyomorsav pH tartományában stabilis, semleges pH értéken pedig 1 kg testsúlyra számítva 1—100 mg polién makrolid szabaddá tételére és diszpergálására alkalmas gyógyászati hordozóanyagot adunk. (Elsőbbsége: 1966. április 25.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan polién makrolidot használunk, amely 7 konjugált kettős kötést és a vázhoz kapcsolódóan legalább egy 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60