156763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására
156763 9 N-nikotinoil-2~rnetil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav 10 gamma [N-(2- tenoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil] -vajsav N-(2-furoil)-2,5-dimetil-3-indolil-ecetsav, béta-tN(2-furoil)-2,5-dimetil-3-indolil] -propionsav Előállíthatók továbbá a találmány szerinti eljárással egyes (I) általános képletű 3-indolil-alifás savszármazékok közvetlenül a IV) általános képletű N^acilezett hidrazon-származékokból, olyan esetekben, amikor a (IV) Ni-acilezett hidrazon-származékot valamely erre alkalmas kondenzálószerrel vagy enélkül, szerves oldószerben vagy oldószer alkalmazása nélkül hevítjük valamely megfelelő (III) általános képletű alifás származékkal; a reakció ilyen lefolyását a csatolt rajz szerinti (H) reakcióképlet szemlélteti vázlatosan (ahol R,1 R, 2 R, 3 R, 4 R, 5 R, 6 R, 7 R, 8 m, n és p jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. Ezzel a módszerrel pl. az alábbi vegyület állítható elő: N- nikotinoil-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav. Ilyen esetekben, ha a (II) általános képletű vegyületben R'1 helyén karboxil-csoport áll, a keletkező (I) általános képletű 3-indolil-alifás savszármazék dekarboxileződhet a csatolt rajz szerinti (J) vázlatos reakcióképletben szemléltetett módon. Ilymódon pl. az alábbi vegyületek kerülhetnek előállításra: N-nikotinoil-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav, N-nikotinoil-2,5-dimetil-3-indolil-ecetsav. A N-acilezett indolszármazékok szintézise szempontjából a jelen találmány szerinti eljárás új és az ilyenfajta termékek szintézisét ismertető irodalom, mint pl. Elderfield, „Heterocyclic Compounds" (1952) 3. köt, 1. fej. 1—274 old.; W. C. Sumpter és F. M. Müller „Chemistry of Heterocyclic Compounds With Indole and Carbazole Systems" (1954) 1—69. old.; továbbá a Chemical Abstracts és egyéb szakfolyóiratok idevágó közleményei, ilyen előállítási eljárást nem írnak le. A találmány szerinti eljárás, amellyel a N-acil-indolil-alifás savak igen jó termelési hányadokkal nyerhetők, laboratóriumi és ipari méretben egyaránt igen előnyös, mert nem igényel az eddig szokásos eljárásokhoz hasonló bonyolult műveleteket. A találmány szerinti eljárással előállítható új 3-indolil-alifás savszármazékok sorában számos igen értékes új vegyület van, amelyek rendkívül kismértékű texikusság mellett igen jó gyulladásgátló hatással rendelkeznek. Így pl. farmakológiai kísérleti eredményeink bizonyítják, hogy az olyan vegyületek, mint a N-nikotinoil-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav és N-izonikotinoil-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav csekély toxikusság mellett erős gyulladásgátló hatásúak és igen kedvező terápiás arányt mutatnak az egyéb, már ismert elsőrendű gyulladásgátló gyógyszerekhez képest. Ilyen irányú farmakológiai kísérleti eredményeinket az alábbi táblázat adatai szemléltetik: 40 Vegyület ED» mg/lkg Terápiás LD50 arány mg/kg LD50/ /ED30 N-(p-Mórbenzoil)-2--metil-S-metoxi-S-indolil-eeetsav 10 (Indometacin) 9,2 <60 <6,5 Butazolidin 145 680 4,7 N-ni'kotinoil-2-metil-5--metoxi-3-indiolil-acetsav 8/0 >1500 >18,8 15 N-izonikotinoil-2-metil- 5 -<metoxi-3 -kudolil-ecetsav 105 >1'500 >14,3 20 Megjegyzés: az ED50 érték a patkányon carrageenin-inj akcióval a hátsó lábon kiváltott ödémát orális beadással 50%-ban gátló adag)-25 az LD50 érték az egéren orális beadás esetén egy héten belül ható 50%,-os letalis adag. Az Indometacin a leghatásosabb eddig ismert nem szteroid jellegű gyulladásgátló gyógyszer, nagy hatásossága azonban nagy toxikussággal s0 jár együtt. Megfigyeltük, hogy 100 mg/kg Indometacin orális beadása esetén a patkányok ürülékében számottevő mennyiségű vér jelenik meg. Még 15 mg/kg-nál kisebb adagok orális beadása esetén is tapasztalható volt ez a vér-reakció. 35 Emellett késleltetett toxikusság is gyakran megfigyelhető és valamennyi elhullott egér beleiben számottevő mértékű vérzés volt tapasztalható. A butazolidin is jól ismert és széles körben alkalmazott gyulladásgátló szer, amely a jelenleg alkalmazott ilyen szerek legjobbjai közé tartozik, hatásossága azonban viszonylag nagy akut toxikussága ellenére eléggé csekély. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással előállított új N-nikotinoü-2-metil-5-metoxi-3-J° indolil-ecetsav és N-izonikotinoil-2-metil-5-metoxi-3-indolü-ecetsav nem vált ki a patkányokon toxikus jelenségeket még 1000 mg/kg-ot meghaladó adagok orális beadása esetén sem; toxikussága minimálisnak tekinthető. Az állatok 0 ürülékében vér nem volt található. Az új vegyületek hatása azonban jóval nagyobb a butazolidin, oxifenbutazon és hasonló vegyületek hatásánál; terápiás aránya sokkal kedvezőbb, mint az ismert elsőrendű nem-szteroid jellegű gyulla-55 dásgá'tló szereké (pl. az említetteké). Ezért nyilvánvaló, hogy ezek az új vegyületek rendkívül értékesek a gyógyászati gyakorlat szempontjából. 60 Általában azt mondhatjuk azonban, hogy az észterszármazékok, mint pl. a N-nikotinoil-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav-metilészter és N-izonikotinoil-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav-metilészter kisebb gyulladásgátló hatásúak C5 az említett szabad savakénál.
