156735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzomorfán-származékok előállítására
3 156735 4 A fent tárgyalt cisz-izomer optikai izomerei '[jobbraforgató (+) és balraforgató (—)] akár d (-f-), akár 1 (—) optikailag aktív savakkal képezett diasztereomer sók képzésével elválaszthatók, mely sók azután frakcionált kristályosítással elkülöníthetők. Találmányunkat megelőzően általánosan ismert volt, hogy a benzornorfán vegyületek balraforgató (—) izomerei az izomerek keverékéből elkülönítve lényegében valamennyien rendelkeznek a kívánt fájdalomcsillapító aktivitással, míg a jobbraforgató (+) izomereknek kis fájdalomcsillapító aktivitásuk van vagy egyáltalán nincs. Mindezek ellenére meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti új 5,9-dietil-2'4hidroxi-;2-szuibsztituált~8,7-benzomorfánok közül többnek a joíbbraíorgató (-f-) izomere fájdalomcsillapító és a fent tárgyalt más kívánatos tulajdonságokkal rendelkezik, ellentétben azzal, ami ezeknek az izomereknek az inaktivitását illetően általánosan ismert, volt. Így érthető, hogy.a találmány az új 5,9-dietil^2'~hidroxi-2-szubsztituált-6,7-benzomorf án származékokkal együtt az egyes optikai izomereket, azaz új benzornorfán vegyületeink jobbraforgató (+), valamint balraforgató (—) izomereit is magába foglalja. Az is érthető, hogy ha a benzornorfán vegyület nitrogén (2-es helyzetű)-szubsztituense aszimmetriás szénatomot tartalmaz, a benzornorfán vegyület minden izomeréből két optikai izomer lesz. Bár a fent leírt vegyületeknek fájdalomcsillapító aktivitásuk van, a találmánynak megfelelő legjobb vegyületek azok, amelyeknél az (I) képletben R rövidszénláncú, előnyösen 3—6 szénatomot tartalmazó eikloalkil-csoport, és amelyeknél a cikloalkil-gyökön levő alkil- vagy alkenil-szubsztituens vagy szubsztituensek rövidszénláncú, 1—5 szénatomot tartalmazó alkilvagy alkenii-tescportok. Ha az (I) képletben R alkinil-, alkenil-, alkilvagy hidroxi-szubsztituált alkenil-csoport, a legjobb benzornorfán származékok azok, ahol R rövidszénlámcú, 3—16 szénatomot tartalmazó alkinil-,- rövidszénláncú, előnyösen 1—6 szénatomot tartalmazó alkenil-csoport, és amelyekben az alkil-szubsztituens vagy szubsztituensek rövidszénláncú, 1—5 szénatomot tartalmazó aíkilcsopoírtok. A találmány különleges kiviteli módjában úgy találtuk, hogy az olyan benzomorfán származékok, mint az 5i9-dietil-, 2'-!hidi-oxi-2H(4-pentenil)-J 6,7-benzomorfán, (+) 5,9~dieteilH2'-Mdroxi-2-(4-pentenil)-6,7--benzomorfán, 5,!9-dietil-2'-hidroxi-2-!CÍklopropilmetilH6,7--benzomorfán, 5,9-dietiH2'T hidroxi-2-(i2-metilénciklopropil,metil)-6,7-^benzömor!fán és (+) ! 5,9-dietil-2'4iidroxi-2H(2-metiiénciklopropil:metil)-6,i7-benzomorfán jó fájdalomcsillapító tulajdonságúak. A találmány szerinti 5,9-dietil-2'-hidroxi-2--szubsztituáit 6,7-benzoimoiifánok használhatók magukban vagy nem-toxikus, gyógyászatilag megengedhető savval alkotott addíciós sók for-5 májában. Ilyen sók előállítására alkalmas szervetlen sav pl. a sósav vagy a kénsav, szerves sav pl. az ecetsav, a maleinsav és más hasonlók. Az addíciós sók előállíthatók, ha a bázist megközelítőleg ekvivalens kiválasztott savval 10 reagáltatjuk szerves oldószerben pl. dietiléterben vagy alkoholban. A találmány szerinti 5,9-dietil-2'-hidroxi~2--szubsztituált henzo<morfánpk a következő el-15 járások valamelyikével állíthatók elő. Az egyik módszer, mely különösen alkalmas az (I) képletű vegyületek előállítására, ahol R alkinil-, alkenil-, alkdl-aillkenil- és hidroxi-alíkenil-csopoírt, N-szubsztitúciót tartalmaz: 5,9-dietil-2.'-hidroxi-2o -8,7-benzomQrfánt RGH2 X' képletű reakcióképes halogeniddel, tosiláttal vagy szulfonáttal {ahol X halogén, tozil vagy más reakcióképes szulfonil-tartalmú csoport és R az (I) képlethez fent definiált jelentésű, különösen azonban al-25 kinil-, alkenil-, és alkil-alkenil- vagy hidroxi-alkenii-icsopiort) vízzel elegyedő oldószerben mint pl. dimetilf ormamid vagy alkohol (pl. etanol) 70 és 120 C.° közötti hőmérsékleten alkálikarbonát pl. nátrium- vagy káliumhidrokarbo-30 nát jelenlétében melegítünk. A találmány szerinti benzornorfán származékok előállításának másik módszere az, hogy 5,9-dietil-2'-hidroxÍH6,! 7-benzomorifánt két ekvivalens RCOXx képletű savhalogeniddel reagál-35 tatunk (ahol Xx klorid vagy bromid, R az (I) képlethez fent definiált jelentésű, különösen azonban cikloalkil-, alkil-cikloalkil- vagy alkenil-cikloalkil-csoport inert oldószerben mint pl. kloroform vagy benzol, célszerűen tercier bázis 40 mint pl, piridin vagy trietilamin jelenlétében, amikoris a megfelelő 5,9-dietil-2'-aciloxi-2-7acil-6,7-benzomorifán származékot kapjuk (5,9-di-O O 45 etil-2'-(0-C-R)-2-(C-R)-6,7Hbenzomorf.á.n, ahol R a fent definiált jelentésű). Ezen. származékok redukciója,. például litiumalumíniumhidriddel . dietiléterben vagy tetrahidrofuránban, adja a találmány szerinti biológiailag aktív vegyülete-50 ket. Egy harmadik és különösen alkalmas módszer a jelen találmány szerinti 5,9-dietíl-2'-hidroxi-2-szubsztituált~8,7-benzomorifánok előállítására az, hogy 5,®-dietil-2'-íhidroxi-S,74>enzomor-55 O O fant két ekvivalens R-C-O-C-R' képletű vegyes anhidriddel (ahol R a fent definiált jelentésű, R' rövidszénláncú alkilcsoport) reagáltatunk 60 ° 2-acil-fi'^aciloxi-származék (5,9-dietil-2'-{O-C-ít)O fv 5 -2-(C-R)-6,7-benzomorfán) képzésére, majd is-2
