156710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-1'-metil-4'-piperidilén/-dibenzo (a,e) cikloheptatrién és sósav sójának előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 156710 Nemzetközi osztályozás: C 07 d2 ^^ö Bejelentés napja: 1968. IV. 29. (GO—1045) .. -'• • -*V/ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1969. VI. 28. Megjelent: 1970. VII. 25. . »."erat ^ Feltalálók: Dr. Kasztreiner Endre vegyész, 49%, Dr. Vargha László vegyész, 16%, Dr. Szilágyi Géza vegyész, 20%, Mészáros Lászlóné vegyész, 15%, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás 5-(l'-metil-4'-piperílidén)-dib©nzo(a,e)cikloheptatriéii és sósavas sójának előállítására i Ismeretes, hogy a csatolt rajzon I. képlettel ábrázolt vegyület antiszerotonin és antihisztamint hatású anyag [C. A. Stone és munkatársai, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 131, 73 (1961)], melyet sósavas 5 sója formájában terápiásán is alkalmaznak. Az irodalomban ismertetett eljárás szerint (3 014 911. számú amerikai szabadalom; 48 624. számú lengyel szabadalom) a csatolt rajzon I. képlettel ábrázolt vegyületet úgy állítják elő, 10 hogy a dibenzo(a,e)cikloheptatrien-5-ont 1-metilpiperidil-4-magnéziumkloriddal reagáltat j ák, és az így kapott 5-hidroxi-5-(l'-metil-4'-piperidil)-dibenzo(a,e)cikloheptatriént dehidratálva jutnak a csatolt rajzon I. képlettel ábrázolt ve- 15 gyülethez. Az irodalomban ismert eljárás tehát lényegében Grignard-reakcióból és ezt követő dehidratációból áll. A Grignard-reakció hozama az amerikai eljárás szerint 58,1%, a lengyel eljárás szerint pedig 70,5%. A dehid- 20 ratációs lépés hozama az amerikai eljárás szerint 77,4%, a lengyel eljárás szerint pedig 80%. Ennek az eljárásnak a hátrányai a követke- 25 zők: Az irodalomban ismertetett tapasztalatok szerint [A. Marxer, Helvetica Chimica Acta 24, 209E (1941)] bázisos csoportot tartalmazó Grignard-vegyületek képzése — amilyen az 1-metilpiperidil-4-magnéziumklorid is —• mindig bo- 30 nyolultabb és alacsonyabb hozamokkal jár, mint a közönséges, bázisos csoportot nem tartalmazó Grignard-vegyületek előállítása. Közepes, vagy annál jobb hozamok elérése végett a Grignard-vegyületből a számítotthál jóval több, általában 100% felesleg szükséges a ketonokkal végbemenő reakció során. Ez jelentős anyagpazarlással jár, mert a Grignard-vegyülét alapjául szolgáló bázisos halogén-vegyület nem nyerhető vissza. Továbbá az l-metil-4-klórpiperidin meglehetősen érzékeny, a tárolás során bomlásra hajlamos anyag. A dehidratációs lépés irodalomban közölt formáinak is vannak hátrányai. így az amerikai eljárás szerint (3 014 911. számú amerikai szabadalom) az 5-hidroxi-5-(l'-metil-4'-piperidil)-dibenzo(a,e)cikloheptatrién dehidratációját sósavgázt tartalmazó ecetsav-ecetsavanhidridkeverékben, melegítéssel végzik. A lengyel eljárás szerint (48 624. számú lengyel szabadalom) a vízlehasítás ecetsavas oldatban acetilkloriddal történik. Mindkét reakció érzékeny, és abszolút vízmentes feltételeket kíván. Mindezen hátrányok következtében a Grignard-reakció és a dehidratációs lépés együttes hozama az amerikai eljárás szerint 45%, a lengyel eljárás szerint pedig 56,3%, tehát viszonylag alacsony. A találmány alapja az a felismerés, hogy a 156710