156682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1H-1,5-Benzodiazepin-2,4-dion-származékok előállítására

156682 kapott terméket adott esetiben 1-helyzetben alkilozzuk. Az A eljárásban az elszappanosítás és gyűrűzárás mind savas, mind lúgos közegben simán és jó kitermeléssel megy végbe, különösen al- 5 kaholos vagy vizes-alkoholos oldószer alkalmazásával; de más iners oldószerek, mint a tetrahidrofurán vagy a dioxán, savas gyűrűzárásra ezenkívül az acetoniítril is alkalmasaik. Savas gyűrűzárószerekként elsősorban ás- 10 ványi savak, főképp a hidrogénhalogenidok, mint sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, továbbá kénsav, foszforsav és perklórsav jönnei» figyelembe. Alkalikus ciklizálószerek például a nátriuimalkoholátok és az alkálihidroxidok. 15 A reakcióidők a sav, illetve Mg mennyiségé-, tői és az oldószer jellegétől függenek, és néhány óra és több nap között változnak. Az alkalmazandó hőmérsékletek előnyösen 20 C° és a használt oldószer forráspontja közé esnek. 20 Az I általános képletű vegyületek olyan végtermékeit, amelyek képletében Rt alkilcsoportot képvisel, különféle módokon lehet előállítani. Kiindulhatunk például egy 1-helyzetben szuhsztituálatlan I általános képletű vegyület- 25 bői, és ebben a szokásos alkilozószerek segítségével, mint például egy alkilhalogeniddal vagy alkilkénsavészterrel, pl. •dialkilszulfáttal vihetünk be egy alkilcsoportot. Ebből a célból az I általános képletű vegyület egyik alkálisóját 30 alkalmas oldószerben oldjuk, illetve szuszpendáljuk, az alkilozószert hozzáadjuk, és a reakcióelegyet felmelegítjük. Azoknak a végtermékeknek az előállítására, amelyek képletéiben Rj hidroxialkilcsoportot 35 képvisel, megemlíthető még egy 1-helyzetben szubsztituálatlan I általános képletű vegyület átalakítása egy alkilénoxiddal erős bázis, például Triton B i(benziltrimetilammóniumhidroxid metanolos oldata) jelenlétében. Ha viszont a ciklizálást lúgos körülmények között végezzük, akkor az alkilozás a gyűrűzáró reakció befejeztével az 1-helyzetben szufosztituálatlan benzodiazepin-l2,4-dion előzetes elválasztása nélkül is végrehajtható. Ebben az esetben az alkilozószert hozzáadjuk a reakciókeverékhez, és a keveréket felmelegítjük. A B eljárásban a reakció előnyösen iners oldószer, mint például benzol, toluol, xilol, tet- ^ rahidrafurán, dioxán vagy dimetilformamid alkalmazásával hajtható végre szobahőmérsékleten vagy előnyösébben az alkalmazott oldószer forráspontján. Olykor tercier szerves bázis, mint piridin, hozzáadása a reakició lefolyására 55 kedvezőnek bizonyul. Az I általános képletű vegyület olyan végtermékei, amelyek képletében Rt hidrogénatomot képvisel, adott esetben utólag alkilozbatók, g0 mint az A eljárásnál leírtuk. Ha egy I általános képletű vegyület képletében Rí hidroxialkilcsoportot képvisel, a hidroxillcsoportot utólag dimetilformamidban egy tionilhalogeniddal halogénatommá vagy 65 40 45 bórtrifluoridéterát jelenlétében egy diazoalkánnal alkoxiesoporttá alakíthatjuk át. Ha egy I általános képletű vegyületben Rj dialkilaminoalkilicsoportot képvisel, az alkilcsoportba kvatemerezés és trialkilamin lehasítása útján kettőskötést vihetünk be. Továbbá egy olyan I általános képletű vegyületben, amelynek a képletében Rx alkenilvagy álkinilcsaportot képvisel, ezt a csoportot önmagában ismert módon részlegesen vagy teljesen hidrogénezhetjük. A kiindulási anyagként használt II általános képletű JSTHfenil-iN-i(2-amino|fenil)-m(ak>nsav-alkilészter-aimidok újak. Előállításukra a megfelelően szubsztituált N-fenil^N-i(i2-nitrofenil)-aminokat malonsavmonoalkilészter-lLalogeniddal N-ífenil-;N-(2-nitrofenil)-malonsav-alkilészteramiddá alakítjuk át, majd a nitrocsoportot redukáljuk (A reakció). Az N-fenil-N-i(2-nitrofenil)-malonsav-alkilészter-amid előállítható például az N-fenil-N-(2--nitrofenil)-aminnák alkalmas oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban egy malonsavalkilészter-halogeniddel való hevítéssel. Így a nitrovegyületet mindig jó, 80%-os kitermeléssel és kristályos alakban kapjuk. Az ezt követő redukció mind kémiai, mind katalitikus úton végrehajtható, például Raney-nikkel jelenlétében való hidrogénezéssel vagy vassal jégöcetes közegben. Az 5Hfenil-tlH-!l,5-benzodiazepin-3,4-dion gyűrűzáró reakciójához nem okvetlenül szükséges elkülönített II általános képletű vegyületekből kiindulni; a katalizátor elkülönítése után a hidrogénezett terméket tartalmazó oldatot közvetlenül kezelhetjük a fent említett ciklizálószerekkel. A III általános képletű kiindulási vegyületeket szokásos módon, például a megfelelő 2-nitro-difenilamin katalitikus redukálásával állíthatjuk elő. Olyan kiindulási anyagok, amelyek képletében Rx alkilcsoportot jelent, a Berichte 34, 4204 (1902) és 37, 592 (il9l04) közleményekben leírtakkal analóg módon készülhetnek egy 2-amino-dJfenilamin gyűrűzárásával hangyasavval, a nitrogénatom alkiljodiddal végzett alkilozásával,. imajd, a gyűrű lúgos felhasításával. Az I általános képletű új vegyületek kitűnnek erős pszichoszedatív és rángógörcsoldő hatásukkal, részben rendkívül csekély toxicitás mellett. Különösen értékeseknek bizonyultak az olyan vegyületek, amelyek képletében Rj kevés szénatomos alkilcsoportot vagy /S-hidroxil-, illetve i/kalkoxialkiksoportot, R2 hidrogénatomot, R3 orto-helyzetű klóratamot, R4 hidrogénatomot és R5 hidrogénatomot vagy 7-helyzetű tríflüormetilcsoportöt jelent. Különösen figyelemreméltók a 7-klár-l-metil-5-fenil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4^(3H,5H)-dion, 7-klór-l-etil-5-fenií-lH-l,5-benzodiazepin-2,4--(3H,5H)-dion, 7-fluar-l-metil-5-fenil-lH-l,5-ibenzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7^bróm-l-metil-5--fenil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-<3H,5H)-dion, 1--metil-5-fenil-7-trifluormetil»lH~l,!

5-benzodiaze-2