156677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Pseudomonasfertőzések elleni kombinált antibiotikum-készítmény előállítására
3 156677 4 biotikum tehát szinergetikus hatást fejt ki és így baktériumellenes aktivitása jóval nagyobb a két hatóanyag külön-külön vett hatása összegénél. Azt találtuk továbbá, hogy az olyan baktériumok ellen is jó hatású a találmány szerinti kombinált antibiotikum-készítmény, amelyek előzőleg már immúnisaknak mutatkoztak az egyes penicillin-tfiajták hatásával szemben. Az isimert polimixinek közül a találmány szerinti kombinált antibiotikum-készítmény előállítására előnyösen a B-pölimixin vagy az E-polimixin (kölisztin) alkalmazható; ezeket a polimixineket előnyösen valamely, nem-toxikus M, pl. szulfát vagy metánszulfonát alakjában alkalmazhatjuk. A penicillinek fogalma is, amint azt ebben a leírásban alkalmazzuk, kiterjed az egyes penicillin-fajták nem-toxikus sóira is; ezek példáiként á nem-toxikus fémsók, mint a nátrium-, kálium-, kalcium-, alumíniumsók, az ammónium és helyettesített arnmóniumsók, pl. a nemtoxikus aminokkal, mint a trialkilaminokkal, pl. trietilaminnal, prokainnal, dibenzilaminnal, N-benzil-^-feniletilaiminnal, 1-efenaminnal, N,N'-dibenzil-etiléndiaminnial, dehidroabietilaminnal, NjN'-bisz-dehidroabietiletiléndiaminnal és más, a benzilpeniiciHinnel sók képzésére alkalmazott aminokkal képezett sók említhetők. lA találmány szerint előállított kombinált antibiotikum-készítmények injekció útján alkalmazhatók a gyógyászaltban. A két hatóanyag elegyét célszerűen valamely más anyaggal, pl. gyógyszerészeti szempontból elfogadható folyékony vivőanyaggal vagy hígítószerrel kombinálhatjuk; a készítményt a pareriterális penicillin-terápiában szokásos bármely alkalmas gyógyszer-ialakban, pl. vizes vagy nemvizes oldat vagy szuszpenzió alakjában elkészíthetjük. A találmány szerinti kombinált gyógyszerkészítmények elkészítését és hatását' az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: A szinergetikus hatás kimutatására összehasonlító kísérletsorozatot végeztünk karbenieillin és Bnpolimixin egymJagában és a találmány szerinti módon kombinálva történő alkalmazáséval egéren, kísérleti Pseudomonas fertőzések kezelésével. A vegyületéket szubkután injekciókban adtuk be a kísérleti állatoknak. A karbenicillint 200 mg/kg adagolásban alkalmaztuk, a B-polimixin különböző nagyságú adagjaival kombinálva. A hatóanyagok különböző adagjait egy alkalommal adtuk be, közvetlenül a fertőző mikroorganizmusok injekcióban történő beadása után. Az egereket 4 napig figyeltük meg és az elhullások számát naponta regisztráltuk. Az elhullási százalékarányt / logaritmikus valószínűségi skálán az adagok nagyságával állítottuk szembe és az így kapott grafikonról leolvastuk az egerek 50%-ának védelmet nyújtó adagot mg/kg egységekben (iCDgo-érték). A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze. A B-polimixin és karbenicillin kombinációjával kapott eredményeket a B-polimixin CDg0 -értéke alakjában fejeztük ki. 10 15 20 25 30 40 45 50 55 CD50 mg/kg PseudomoPseudomoKezelőszer Kisenex nas pyonas pyosorsz. cyanea cyanea Ellsw. A B-jpolimixin 1. 6,5 12,5 B-polimixin 2. 1,6 20,0 B-polimixin 3. 4,0 25,0 Karbenicillin 1. >20ű,0 >4O0,O Karbenicillin 2. 460,0 >40O,0 B-polimixin + karibenicillin . 1. 1,4 8,3 B-polimixin -j~ karbenicillin 2. 0,5 .12,0 B-polimixin + kíarbenicillin 3. 1,75 13,0 A fenti táblázat adataiból jól látható, hogy a találmány szerinti kombinációs készítmény sokkal hatásosabb volt, minit akár a B-polimixin, akár a penicillin egymagában. Különösen feltűnő, hogy a kombinált készítmény CDso-értéké a Pseudomonas pyocyanea A imikroorganizimussar szemben mennyivel joblb hatású, mint a B-polimixin egymagában, holott a kombináció másik hatóanyaga, a karbenicillin egymagában hatástalannak mutatkozott ezzel a mikroorganizmussal szemben. Valamennyi kísérleti eredmény statisztikailag szignifikánsnak minősül és bizonyítja a polimixin és a karbenicillin szinergetikus hatását a kísérteti Pseudomonas fertőzések gyógykezelése terén. 2. példa: Kísérletsorozatot végeztünk továbbá a) karbenicillint, oc-karboxi-2-tienilmetil-penicillin't vagy a-karboxi-i3-tienilmetiÍ-penicillint és b) gentamicint vagy polimixint egymagában és a kétfajta hatóanyagot kombináltan tartalmazó készítményekkel a hatóanyagok ill. a kombinált készítmény in vitro aktivitásának (M. I. C. érték = minimális gátló koncentráció) a meghatározására, különböző Pseudomonas pyocyanea törzsek ellen, táptalajon szaporított kultúrában. A kapott eredményeket az alábbi táblázatokban foglaltuk össze. Karbenicillin y/ml A kölisztin MIC-értéke, M. I. C. Koliszy/ml Törzs érték tinme-50 25 12.'5 karbenitánszuly/ml' 60 cillin fonát karbenicillin jelenlétében R82 250 íl!2,5 1,25 5,0 5,0 R5 125 12,5 2,5 12,5 12,6 R'62 50 25 11,25 . 1,25 1,25 65 A 250 50 . 2,5 12,5 12,5 2
