156662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinotiazolidin-metánkarbonsavas észter előállítására
156662 rogén-gyököt, főként egy rövidszénláncú alkilvagy halogén-rövidszénláneú alku-, pl. a 2,2,2--triklóretilgyököt, valamint fenil-^rövidszénláncú alfcilgyöfcöt jelent. Az Ac acilgyöíköfc elsősorban olyan acil-gyökökst jelentenek, amelyek a 7^aimino-cefaloszporánsav gyógyászatilag hatékony N^aoUHSzármazéfcaiban előfordulnak, mint pl. az alábbi gyökök: tienilacetil-, pl. 2-tienilacetil-, klóretilkarhamil-, eiánacetil- vagy fewilaeetil-gyök, vagy könnyen lehasítható acilgyökök, mint valamely szénsavtfélészter gyöke, pl. a tercier-butiloxi-karb onil-gy ök. Az —X— gyök főként az alábbi általános képletű ÍR1 |R 2 gyököt jelenti, amelyben Rx és Rs a fentiekben felsorolt szénihidrogén-, főként alifás-, aromásvagy araffiás szénhidrogéngyökök, valamint funkciósán átalakított karboxil-csoportok, mimellatt a két szuibsztituens együttesen kétértékű szénhidriOigéngyöfcöket, valamint ftaloil-gyököket, vagy oxo- vagy tiono-csoportokat is jelenthet. A találmány szerint nyert vegyületek, mint az a reafccióvázlatbál is látható, a 7-amino-cefaloszporánsavvá és származékaivá átalakítható, az átalakítást pedig pl. az alábbiakban ismertetésre kerülő eljárásokkal végezhetjük. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákon szemléltetjük: 1. példa: Két párhuzamosan kapcsolt berendezésben az alábbi reakciót folytatjuk le: 400 ml gyengén forrásban tartott n-oktánhoz 60 perc leforgása alatt keverés közben nitrogénatmoszférában 6 g 3,3-d:itformil-tejsav^2,:2,:2-triklóretilészter 100 ml 1,2-dimetoxietánban képzett oldatát csepegtetjük, egyidejűleg pedig desztillálói eltéten keresztül 240 ml oldószerkeveréket ledesztillálunk. Lehűtés után a levegő nedvességének kizárása közben szűrünk és a 3,3-diformil-akrilsav-2,2,2--triklóretilésztert tartalmazó szűrletet 1 g 3--te;rcier-butiloxi-karbonilj4,4-dim'etil-azetidinil-[3j2-d]-^tiazolidinJ2-onnal elkeverjük. A reakciókeveréket ezután 9 óra hosszat 110 C°-on melegítjük, majd , vízlégszivattyúval elérhető vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 ml benzollal extraháljiuk. A két reakeióedényből nyert benzolos kivonatokat egyesítjük, és ötször 75—75 ml telített nátriunahidrogénkarbonát-oldattal extraihálj uk. A vizes oldatokat egyszer benzollal kirázzuk és a szerves fázisokat egyesítjük. Ezek főként polimer kiindulóanyagiOjt tartalmaznak. A nátriunthidrogénkarbonátos kivonatokat metilénklorid hozzáadása után citramsawal kb. 5 pH értékre savanyítjuk. A szerves fázisból a (XVII) képletű nyert 3-tercier-buitiloxikarbonil-a-difor-milmetil-4,4-dimetil-2-oxo-l-azetidinil-i[í3,2-d]--tiazolidin-ecetsav-2,2,2-triklóretilésztert kinyer-5 jük. A nyerstermékből 1,158 g-ot 45 g savval mosott szilikagélen kroimatograifálunk. 10% etilacetátot tartalmazó benzollal való frakcionált eluálás útján először az amorf B-izomert nyerjük. 10 A termék infravörös-abszorpciós sávokat miutat (metilénkloridban) a következő értékeken: 5,7 fi, 5,8 p, (széles) 5,85 /*, 6,0 /A, ,6,12," és 11,75 /x (széles). Az oszlopról ezután az A és B izomert tartalmazó, Ifőként azonban A izomerből álló ke-15 véreket eluáljuk, majd 85 : 15 arányú benzol-etilacetát-eleggyel csaknem tiszta A-izomert, ezt követően tiszta amorf A-izomert eluálunk. [Ű]D = —122° ±12° (c = 0,460 kloroformban). Infravörös abszorpciós sávok (metilénkloridban): 20 5,7.«, 5,8^ {széles), 5,9«, 6,05/t, 6,25,«. és és 12,1)5/* (széles).. Az utóbbi származékokat 75 :25 arányú fenti oldószeireleggyel teljesen lemossuk az oszlopról. 25 '2. példa: 0,09 g tercierj butiloxikarbonü-4,4-dimetil-azetidinil-í[3,i2-d]J tiazo]idinn2^on és 0,27 g nyers 3,3-diformil-afcriilsiav^2,2,:2-triklóretilészter 10 ml 30 xilolban képzett keverékét 10 óra hosszat 110 C°-on melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot benziollban felvesszük, a szerves oldatot háromszor telített nátriumhldrogénkarbonát oldattal extraháljuk, az egyesített vizes oldatokat 35 citromsawal megsavanyítjuk és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Vízmentes nátriumszulSfát felett végzett szárítás után a szerves kivonatokat bepároljuk és a kapott maradékot savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. A 40 tiszta 3-tercier-butiljoxikarbonil-«-diformilnietil-4,4-dimetil-2-oxo-l-azetidinil-i[3,i2-d]-tia:zolidin-ecetsavM2,2,2-'trikIóretilés.ztert az 1. példában leírt módon, mint a tiszta A és B izomerek keverékét benzol-etilaeetát-eleggyel eluálhatjuk. 45 50 55 60 3. példa: 400 ml gyengén forrásban tartott n-oktánlhoz (forrpont: 125—129 C°) keverés és gyenge nitrogénáram bevezetése közben 6 g 3,3-diformil-almasav-;2,2,2-triklóretilészter 100 ml l,2-<limetoxietánban képzett oldatát csepegtetjük. 45 perc leforgása alatt. A beadagolás közben a melegítőfürdő hőmérsékletét úgy állítjuk be, hogy egyidejűleg desztillálófeltét alkalmazásával 170 ml oldószer leválasztható legyen. A beadagolás végén további 2,0 ml oldószert ledesztillálunk és a reakciókeveréket jéggel hűtjük. Szűrés után nyert átlátszó, mélysárga, 3,3-diformil-akrilsav-2,2,2-triklóretílésztert tartalmazó szűrlethez 1,2 g 3-tercier-butiloxikarbonil-4,4-'dimetil^azetidinil-i[3,2-d]-tiazolidin-i2-ont adunk. A reakciókeveréket 21 óra hosszat 80 C°-on melegítjük. Le-65 hűtés után a reakciókeveréket 75 ml telített 8
