156627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású [(2-metilénalkanoil)-fenoxi]-alkánkarbonsavak előállítására
19 156627 20 juk, amikoris 3~propio,nil~4-klórfenoxieeetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 77,5—80,5 °C. E lépés: 3-[2-(l-piperidilmetil)-propionil]-4--klórfenoxiecetsav-hidrogénklorid. 14,6 g (0,06 mól) 3-propionil-4-klórfenoxiecetsav, 2,5 g (0,085 mól) paraformaldehid, 8,2 g (0,066 mól) piperidinhidrogénklorid és 1 ml alkoholos sósavoldat keverékét másfél óra hoszszat gőzfürdőn melegítjük. A kapott szilárd kristálykását forrpont hőmérsékletű izopropilalkohollal trituráljuk. Így 10,7 g 3-[2-(l-piperidilmetil)-propionil]-4-klórfenoxiecetsav-hidrogénkloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 162— 167 °C. i F lépés: [3-/2-(metiltiometil)-propionil/-4-klórf enoxi] -ecetsav. Az 1. példa F lépése szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy [2,i 3-dikló l r-4-/-'(diimetilaminometil)-butiril/-ife, noxi]-ecetsav-ihidrogérLklörid helyett 3-j[2H(l-piperidiljmetil)-propionil]^4-klórfenoxi-ecetsavHhidrogénkloridot használunk. Az alkalmazott eljárással [3-/2-(metiltiometii)-propionil/-4-klórf enoxi]-ecetsav állítható elő. G lépés: 3-metákriloil-4-klórfenoxi)-ecetsav. Az 1. példa G lépése szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy [2,3-diklór-4-/2-(metilmerkaptometil-butiril/-ifenoxi]-eoetsav helyett [3--/2-(metiltiometil)-propionil/-4-klórf enoxi]-ecetsavat használunk. A kapott termék (3-metakriloil-4-klórfenoxi)-ecetsav, amelynek olvadáspontja 98—99,5 °C. , Analízis: (C^HuClOí). Számított: C: 56,59%, H: 4,35%, Cl: 13,93%. Talált: C: 56,99%, H: 4,44%, Cl: 13,84%. 9. példa [3-trifluormetil-4-(2-metilénbutiril)-fenoxi]-ecetsav. A lépés: 3-trifluormetil-4-brómfenil-alliléter. 12,05 (0;Q5 mól) 3-trifluormetil-4-brómíenolt metanolban feloldunk és a metanolos oldatot 2,81 g (0,05 mól) káliumhidroxidot tartalmazó 35 ml 85%-os metanolos oldathoz adagoljuk. A metanolt ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml glikoldimetiléterben (Glyme) feloldjuk. Az oldathoz 6,05 g (0,05 mól) allilbromidot adunk és a keveréket másfél óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kivált káliumbromid eltávolítása után az oldószert ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot vákuumban frakcionáljuk. 10,5 g 3-trifluormetil-4-brómfenil-allilétert nyerünk, amelynek forrpont ja 1 Hgmm nyomáson 78 °C. B lépés: 3-trifluormetil-4-(l-hidroxibutil)-fenilalliléter. 2,60 g (0,14 mól) magnéziumforgácsot 150 ml éterben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 20 g (0,0712 mól) 3-trifluormetil-4-brómfenil-allilétert adunk. A reakciót beindítjuk, és 12,4 g 5 (0,0712 mól) etilénbromid lassú beadagolásával fenntartjuk. A magnézium feloldódása után 5,12 g (0,I0'71Í2 mól) batiraldehidet adunk és a reakciókeveréket másfél óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Forralás után a reakcióke-10 véreket lehűtjük és telített ammóniünikloridoldatra öntjük. A terméket etiléteres extrakcióval elkülönítjük, az éteres kivonatot pedig desztilláljuk. 11,0 g olajos terméket kapunk, amelynek forrpontja 0,3 Hgmm nyomáson 70—1Ö2 °C. 7,92 g olajos terméket 350 g alumíniumoxiddai megtöltött 4 cm átmérőjű oszlopra f elan tjük és benzollal eluáljuk, amíg az eluátumban oldott anyag nem mutatható ki. A terméket ezután 2:1 arányú benzol-éter-eleggyel eluáljuk, majd 1:2 arányú benzol-éter-eleggyel, míg az eluátumban oldott anyag már nem mutatható ki. Az egyesített benzol-éteres eluátumokat bepároljuk, amikor 5,5 g 3-trifluormetil-4-(l-hidroxibutil)-fenilallilétert kapunk, amelynek törésmutatója nD25 = 1,4836. C lépés: 3-trifluormetil-4-butirilfenil-alliléter. 5.3 g (0,0193 mól) 3-trifluormetil-4-(l-hidroxibutil)-fenilallilétert 30 ml acetonbän feloldunk c és az oldatot 0 °C-ra hűtjük, eközben pedig 3,86 g (0,396 mól) krómtrioxid, 10 ml víz és 3,26 ml koncentrált kénsav elegyét keverés közben lassan beadagoljuk. A keverést még 2 óra hosszat fenntartjuk, majd a reakciókeverékhez hideg s vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot nátriumszulfát felett szárítjuk, az étert ledesztilláljuk és a maradékot 0,3 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk. 4,9 g 3-trifluormetil-4-butirilfenil-allilétert kapunk. 40 D lépés: (3-trifluormetil-4-butirilfenoxi)-ecetsav. 4.4 g (0,018 mól) 3-trifluormetil-4-butirilfenil-45 -allilétert és 1,0 g nátriumhidrogénkarbonátot 80 ml acetonhoz adunk. A keveréket —10 °C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten 8,54 g (0,054 mól) káliumpermanganátot adunk hozzá fokozatosan. A keveréket 2 óra hosszat keverjük, majd 50 vízzel felhígítjuk és kéndioxiddal kezeljük, míg színtelen oldatot kapunk. A terméket éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot pedig 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük. A nátriumhidrogénkarbonát-oldattal nyert kivona-55 tot lehűtjük, 12 n sósavval megsavanyítjuk és ismét éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot szárítjuk és ledesztilláljuk. A maradékot benzolból átkristályosítjuk, amikoris 1,5 g (3-trifluormetil-4-butirilfenoxi)-ecetsavat kapunk, amely-60 nek olvadáspontja 96—97 °C. E lépés: [3-trifluormetil-4-/2-(dimetilaminometil)-butiril/-f enoxi]-ecetsav-hidrogénklorid. 65 • 50 ml-es gömblombikba 0,5 g (0,p017 mól) (3-10
