156627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású [(2-metilénalkanoil)-fenoxi]-alkánkarbonsavak előállítására
11 156627 [12 sített éteres kivonatokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szárítás után az étert csökkentett nyomáson lepároljuk, amikoris fehér szilárd terméket kapunk, amelynek olvadáspont 82—86 °C. A nyersterméket benzol-ciklohexán-elegyből átkristályosítjuk, így fe. hér prizmás kristályok formájában 15,0 g (86% elméleti) [2,3-diklór-4-/2-(metiliometil)-butiril/-fenoxi]-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 86—89 °C. Analízis: (C^HjßClaO/jä). Számított: C: 47,87%, H: 4,59%,, S: 9^13%, Talált: C: 48,13%, H: 4,56%, S: 9.07%. G lépés: [2,3-diklór-4-(2-metüénbutiril)-fenoxi]-ecetsav. 1,05 g (0,003 mol) [2,3-diklór-4-/2-(metiltiometil)-butiril/-fenoxi]-ecetsavat 10 ml vízben szuszpendálunk és vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat hozzáadásával 9,0 pH értéken a kiindulóanyagot oldatba visszük. Az oldathoz 1,02 g (0,006 mol) ezüstnitrátot adunk 50 ml vizes oldat formájában és a képződő szuszpenziót gőzfürdőn keverés közben 1 óra hosszat hevítjük. A melegítés közben további vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot adagolunk, hogy a 9,0 pH érték tartható legyen. A reakció lezajlása után kapott reakciókeveréket lehűtjük és azt ammóniumkloriddal kongóvörösre savas kémhatásra állítjuk be. A megsavanyított keveréket metilénkloriddal kirázzuk és az oldhatatlan szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szerves fázist leválasztjuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikoris fehér szilárd anyag formájában 0,83 g (91% elméleti) nyersterméket kapunk, amelynek olvadáspontja 116—119 °C. Széntetrakloridból történő átkristályosítással tiszta [2,3-diklór-4-(2-metilénbutiril)-f enoxi] --ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 124—125 °C. Analízis: (C^H^C^C^). Számított: C: 51,61%, H: 3,99%, Cl: 23,39%. Talált: C: 01,23%, H: 4,18%, Cl: 23,49%. 2. példa [2,3-diklór-4-(2-metilénbutiril)-fenoxi]-ecetsav A lépés: [2,3-diklór-4-/2-(2-amino-2-karboxk etiltiometil)-butiril/-fenoxi]-ecétsav-lhidrogénklorid. Az 1. példa E lépéséből származó 38,5 g (0,1 mól) [2,3-diklór-4-/2-(dimetilaminometil)-butiril/-fenoxi]-ecetsav-hidrogénkloridot 500 ml vízben szuszpendálunk és élénk keverés közben 400 ml 16,8 g (0,2 mol) nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá. Ezután 12,1 g J0,1 mól) L-ciszteint és 8,4 g (0,1 mól) nátriumíiidrogénkarbonátot tartalmazó 300 ml vizes oldatot adagolunk, a képződött elegyet gyorsan felfutjuk 80 °C-ra, 10 percig reagáltatjuk, majd 25 °C-ra engedjük lehűlni. 2 óra eltelte után az oldatot 35 ml (0,3 mól) 12 n sósavval kezeljük. A kivált gumiszerű csapadékot folytatólagos keveréssel ismét feloldhatjuk. A reakciókeveréket forgó bépárlóban 35 °C-on szárazra pároljuk. A száraz maradékot 600 ml vízmentes izopropilalkohollal 30 °C-on extraháljuk. A nátriumkloridot kiszűrjük, a szűrlethez pedig 7,5 liter abszolút étert adunk. A kivált fehér csapadékot kiszűrjük és szá-5 rítjuk. 32 g [2,3-diklór-4-/2-(2-amino-2-karboxietiltíometil)-butiril/-f enoxi]-ecetsáv-hidrogénkloridot kapunk, amely 120 c C-on zsugorodik, olvadáspontja pedig 170—177 °C. Ez a termeE a következő lépésben további kezelés nélkül fel-10 használható. Adott esetben a terméket tovább tisztítjuk azáltal, hogy vízben szuszpendáljuk, kevés hígított sósavval oldatba visszük, szűrjük, és koncentrált sósav hozzáadásával kikristályosítjuk. A tisztított termék olvadáspontja 186— 15 188 °C. Analízis: (C16 H 19 C1 2 N0 6 S.HC1). Számított: C: 41,71%, H: 4,38%, Cl: 23,08%, N: 3,04%. Találat: C: 41,85%, H: 4,50%, Cl: 22,88%, N: 20 2 > 89 ° /o B lépés: [2,3-diklór-4-(2-metiiénbütiril)-fenoxi] -ecetsav. 9,2. g (0,02 mól) [2,3-diklór-4-/2-(2-amino-2--karboxietiltiometil)-butiril/-f enoxi]-ecetsav-hidrogénkloridot 150 ml vízben szuszpendálunk, majd keverés közben 9 pH értékig telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. Ezután 10,2 g (0,06 mól) ezüstnitrátot adagolunk 150 ml vizes oldat formájában és a képződő szuszpenziót 30 percig élénk keverésben tartjuk, esetleg a 9,0 pH érték fenntartására további nátriumhidrogénkarbonát oldatot is adunk hozzá. A reakciókeveréket élénk keverés közben 6 n sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon csaknem kvantitatív hozammal [2,3-diklór-4-(2-metilénbutiril)-fenoxi]-ecetsavat kapunk. A nyersterméket széntetrakloridból vagy butilkloridból átkristályosítjuk, a tiszta termék olvadáspontja 124—125 °C. 45 Analízis: (C^H^C^C^). Számított: C: 51,51%, H: 3,99%, Cl: 23,39%. Talált: C: 51,l2i3%, H: 4,1,8%, Cl: 2:3,49%. 3. példa 50 [3-metoxi-4-(2~metilénbutiril)-f enoxi]-ecetsav. A lépés: (3-hidroxi-4-butirilfenoxi)-ecetsav. 55 Keverővel, csepegtető-tölcsérrel, visszafolyató hűtővel és belső hőmérővel ellátott 1 literes négynyakú lombikba 191,08% (L,433 mól) porított alumíniumkloridot és 500 ml széndiszulfidot készítünk be. Keverés közben fél óra leforgása 60 alatt, 22—26 °C közötti hőmérsékleten, 80,6 g (0,4424 mól) (m-ímetoxiífenoxi)^ecetsavat és 58,71 g (0,551 mól) butirilkloridot adagolunk hozzá fokozatosan. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a lombikot 65 vízfürdőre helyezzük és a hőmérsékletet 3 óra fi
