156602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vashidroxid-karbohidrát-komplexek előállítására
5 156602 6 A találmány szerint a heptonsav-vashidroxidkomplex leválasztása szilárd alakban is történhet. Gyógyászati használatra a komplexre oldott formában van szükség és gyógyászati célokra alkalmas oldatokat vagy közvetlenül a vizes reakciótermékből, vagy a leválasztott szilárd komplex újraoldásával nyerünk. A találmány tárgyát képező heptonsav-vashidroxid-komplex parenterális adagolásra alkalmas állékony mozgó oldat. Az intravénás toxicitás (LD50) általában nagyobb 4000 mg Fe/kg testsúlynál. A találmány szerint minden nehézség nélkül 43 súly%-nál magasabb, előnyösen 38—42 súly% elemi vasat tartalmazó vashidroxid-heptonsav-komplex nyerhető. Hasonlóképpen a találmány szerinti heptonsavvashidroxid-komplexből olyan injekciós készítményt tudunk előállítani, mely 250 mg-ig terjedő, előnyösen 50^200 mg elemi vas/ml oldat tartalmú. A találmány szerinti termék igen alacsony intravénás toxicitása és magas vaskoncentrációja következtében alkalmas arra, hogy a beteg teljes vasigényét egyetlen intravénás injekcióval kielégítse. Ez igen fontos eredmény és kiküszöböli az ismételt intramuszkuláris injekciók alkalmazásának szükségességét. így pl. egyetlen 10 ml-es injekció, amely 2 g vasat tartalmaz a találmány szerinti vashidroxid-heptonsav-komplex alakban, intravénás injekcióként néhány percen belül beadható. Ezzel szemben, ha 2 g vasat intramuszkulárisan, a szokásos 5%-os vasaextrán oldat alakban akarjuk beadni, több mint 20 injekció szükséges, melyet legalább 24 órás időközökben kell beadni. Függetlenül attól, hogy a találmány szerinti készítményeket intravénásán alkalmazzák, alkalmazhatók azok intramuszkulárisan is. A találmány szerinti készítmények alkalmasak az ember- és állatgyógyászatban vashiány anémia gyógyítására vagy megelőzésére. Állatgyógyászati célra a készítményt általában intramuszkuláris injekciókként alkalmazzuk, és a magas vaskoncentráció jelentős előnyt biztosít, mivel az injekció térfogata lényegesen kisebb. A - szükséges kistérfogatnak megfelelően nagyobb számú állat, pl. sertések oltásához többszörös adagot tartalmazó injekciót használhatunk. A találmány szerinti heptonsav-vashidroxidkomplexet tartalmazó gyógyászati (állatorvosi) készítmények szintén a találmány tárgyát képezik. Az ilyen készítmények szokás szerint szokványos alkotórészeket, pl. hordozóanyagokat, ezek a készítmények továbbá más gyógyászatilag aktív komponenseket, így B12 vitamint és/vagy fólsavat is tartalmazhatnak. A gyógyászati injekciós készítmények átlagos belső viszkozitása 0,025—0,25, előnyösen 0,05—0,07 érték között mozog 25 C°-on. A készítmény viszkozitása inter alia a komplex koncentrációjával az oldatban és a komplexképzésre használt heptonsav molekulasúlyával függ össze. Általában minél kisebb molekulasúlyú a heptonsav kiinduló anyag, annál kisebb a termék viszkozitása. A különböző kiindulási anyagok molekulasúlyának és a koncentráció változtatásával biztosítható bármilyen kívánt 5 viszkozitású termék előállítása. A találmány szerinti eljárással 20% vasat tartalmazó, injekcióként történő használatra alkalmas terméket állíthatunk elő. A találmány szerinti vashidroxid-heptonsav-10 komplexek tárolása során és autoklávos sterilizáláskor stabilak. A következő példák a találmányt részletesen ismertetik. 15 1. példa 200 g alacsony molekulasúlyú dextrán (átlagos molekulasúlya kb. 5000) 1500 ml vizes oldatához 10 g káliumcianidot adunk. A reak-20 cióelegyet egy éjszakán át 40 C°-on tartjuk, majd az elegy hőmérsékletét 90—100 C°-ra emeljük, hogy a ciánhidrin és a fölösleg káliumcianidot hidrolizáljuk; az oldaton levegőt vezetünk keresztül, hogy az ammónia eltávo-25 lítását elősegítsük. Ezután az oldat pH-ját sósav hozzáadásával 7-re állítjuk, és az oldatot bepároljuk. - A folyékony koncentrátum a dextrán-heptonsav vizes oldata és a savat, ha szükséges, etilalkohol hozzáadásával kicsapat-30 íuk -36 g nátriumkarbonát 150 ml vizes oldatát 2 óra alatt lassan 75 g vasklorid-hexahidrát 160 ml vizes oldatához adjuk 30 C°-on. 16 g, a fent leírt módon készített dextrán-heptonsav 35 100 ml vizes oldatát adjuk hozzá 15 perc alatt és a pH-t 16%-os vizes nátriumkarbonát-oldat óvatos hozzáadásával 4,3-ra állítjuk1 be. A vashidroxid-heptonsav-komplexet etanol 40 hozzáadásával kicsapjuk és a csapadékot kétszer é%-os etanollal mossuk. A csapadékot 100 ml vízben új.raoldjuk, az oldatot 70—80 C°-ra melegítjük és az oldat pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxid oldattal 6 értékre állítjuk be. 45 Az alkohol utolsó maradékát ledesztilláljuk'és az oldatot autoklávban 0,7 atm. nyomáson 30 percig főzzük. Az oldatot ezután 100 ml-re pároljuk be, szűrjük, és a szűrletet autoklávban 0,7 atm. nyomáson 30 percig főzzük. 50 Az oldat elemi-vas tartalma 155 mg Fe/ml és LD50 értéke egerekbe való intravénás adagolásnál vizsgálva nagyobb, mint 3800 mg Fe/kg testsúly. 40 mg Fe/kg testsúly dózis patkányok hátsó 55 lábába való fecskendezésekor az injekció után hét nappal a befecskendezés helyén átlagosan 14% vas maradt. 2. példa 60 7,2 kg vízmentes nátriumkarbonát 24 1 vizes oldatát 2 óra alatt 16 1 vasperklorid oldathoz adjuk (20 súly/tf% elemi-vas tartalmú), melyet előzőleg 32 l-re hígítottunk. 3,75 kg 65 dextrán-heptonsav (átlagos molekulasúly 5000) S
