156593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-aminobenzil-3-metil-cefalosporinanalógok előállítására
3 156593 4 szerves gyök lehet (eddig többszáz ilyenfajta vegyületet állítottak elő), M pedig valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható kationt képvisel. A penicillinek ; ,penam"-nomenklatúráját-Sheehan, Heriery-Logan és Johiison, J. Am. Chem.. Soc, 75, 3293, 2. lábjegyzet (1953) ismertetik; ezt a nomenklatúrát Morin, Jackson, Flynn és Roeske (J. Am. Chem. Soc, 84, 3400 (1962) alkalmazták a cefalosporinokra. E nomenklatúra-rendszerek értelmében a „penam" és „cefam" elnevezések a csatolt rajz szerinti (VI, penam) és (VII, cefam) képleteknek megfelelő telített gyűrűrendszereket jelölik, míg a „cefem" elnevezés olyan cefam-gyűrűrendszert jelöl, amely egy kettőskötést tartalmaz, amelynek helyzetét a „A" jel 'kitevőjeként szereplő szám mutatja, amely azt a legkisebb számozású szénatomot jelöli meg, amelyhez a kettőskötés kapcsolódik. • A penicillinek és cefalosporinok ugyan igen jelentős mértékben hatásosak a különféle fertőzések gyógykezelésében, mégis állandó szükséglet áll fenn újabb, az eddigiektől különböző és azoknál hatásosabb antibiotikumok iránt. Ugyancsak fennáll a szükséglet oly egyszerű és gazdaságos szintézismódszerek iránt, amelyekkel a különféle cefalosporin-vegyületek a rendelkezésre álló kiindulóanyagokból előállíthatók. A találmány szerinti eljárás egyik változata értelmében a megfelelő 7^(ah-amino-/?-f!enilacetaimidoj-cafalosporánsav vegyületet (amely a 3--helyzetben acetoximetil-csoportot tartalmaz) hidrpgenolízisnek vetjük alá, célszerűen olymódon, hogy a vegyületet megnövelt nyomás alatt hidrogénnel hozzuk érintkezésbe, szelektív hidrogénező katalizátor jelenlétében. E célra a báriumszulfátra felvitt palládium-katalizátor bizonyult igen előnyösnek. A kiindulóanyagot vízben, etanolban, dimetilformamidban, etilénglikol-monometiléterben vagy más, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek vízzel készített elegyében oldjuk és az oldatot a katalizátor hozzáadása után hidrogén hatásának tesszük ki, légköri vagy megnövelt, előnyösen 0,67 atm vagy ennél nagyobb nyomás alatt, közönséges vagy felemelt hőmérsékleten (pl. 20—100 C°-on)j a hidrogénfelvétel befejeződéséig. A hidrogénezés végbemeneteléhez szükséges idő fordított arányban áll az alkalmazott hőmérséklettel és nyomással. A leírt módon történő kezelés az acetoxi-csoport hidrogenolízisét és a metiléngyök hidrogénezését eredményezi és így egy metilcsoport marad a 3-helyzetben; az így keletkezett kívánt terméket azután egyszerű módon nyerhetjük ki az oldatból. Általában a legjobb eredményeket akkor kapjuk, ha gyengén bázisos közegben (7,5 és 9 közötti pH-értéken) dolgozunk, feleslegben alkalmazott katalizátorral. Savas oldatokban ugyanis a zl3 -kettőskötés hajlamos <a hidrogéneződésre, míg gyengén bázisös oldatban a hidrogénfelvétel a hidrogenolízis befejeződése után megszűnik és a kettőskötés nem redukálódik. A találmány szerinti eljárás egy másik változata értelmében az ún. „cefalosporin-magot", a 7-amino-cefalosporánsavat vetjük alá a fent leírthoz hasonló módon lefolytatásra kerülő hidrogenolízisnek és így 7-amino-3-metil-zl3 -cefem-4-karbonsavat kapunk, amelyet azután a 7-ami-5 nocsoport önmagában ismert módon történő acilezése útján alakítunk át a találmány szerinti termékekké; az acilezéshez egy megfelelő szerkezetű, karboxilon aktivált, N-védett fenilglicint vagy N-védett fenilglicin-savklorid-hidroklori-10 dot alkalmazhatunk. A karboxilcsoport aktiválása vegyes anhidrid képzése útján, vagy pedig diciklohexil-karbodiimiddel, Woodward-reagenssel vagy más hasonló módszerrel történhet. A N-védőcsoport karbo-terc.butoxi-, karbo-terc. 15 butilmerkapto-, karbobenzoxi- vagy hasonló csoport lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek kémiai szempontból és az anyagcsere szempontjából is stabilabbak a megfelelő 3-ace-2o toximetil-analogoknál. E származékok sav és só alakjában egyaránt alkalmasak kisebb vagy nagyobb mértékben számos különféle mikroorganizmus, így pl. Staphylococcus, Streptococcus és Enterobacillus fajtájú kórokozók elpusztítására 25 vagy ezek fejlődésének gátlására és így ezek a termékek jól alkalmazhatók sokféle fertőzéses megbetegedés gyógykezelésére. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szerkezetét e termékek infravörös, ibolyántúli és mágneses magrezonancia-színképe alapján bizonyítottuk. E vegyületek elemzésére jól alkalmazható Ford [Analytical Chemistry, 19, 1004 (1046)] módszere, amely, a molekula ^-laktám-részénék hidroxiiaminnal való reagáltatás útján történő mennyiségi meghatározásán alapul. A termékek antibiotikus hatásossága könnyen meghatározható valamely standard-organizmussal, pl. Staphylococcus aureus 209 P törzzsel szemben, az ismert papírkorong-módszer megfelelően módosított alakja segítségével; e módszert Higgens és mtsai, Antibiotics & Chemotherapy, 3, 40—54 (1953) és Loo és mtsai, Journal of Bacteriology, 50, 701—709 (11945) ismertetik. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 50 2 g 7-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-cefalosporánsavat 100 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonátoldatban oldunk, és az oldatot 5 g 5%-os palládiumos báriumszulfát-katalizátor hozzáadásával, Parr-féle rázókészüiékben szobahő-53 mérsékleten, 3,35 atm hidrogén-nyomás alatt 1 óra hosszat rázatjuk. A katalizátort azután kiszűrjük, a szűredéket triflúorecetsavval megsavanyítjuk és az oldatot leszűrjük. A kapott színtelen szűredéket bepároljuk szárazra. A ma-60 radékot 15 ml vízben oldjuk és az oldatot triflúorecetsavval 1 pH-értékre savanyítjuk. Az oldatot azután metilizobutilketonnal háromszor extraháljuk, a metilizobutilketonos kivonatokat egyesítjük és bepároljuk szárazra. A maradékot 65 éterrel eldörzsöljük és a kivált szilárd terméket 2
