156575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazinszármazékok előállítására
3 156575 4 ben Ar, Rx és R 2 a fenti jelentésűek — egy VII általános képletű vegyület segítségével — ebben a képletben X a fenti jelentésű — előnyösen egy dihalogén-etánnal, elsősorban dibrómetánnal. A Ib)—d) eljárásokat célszerűen savlekötőszer jelenlétében magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerint előállítható vegyületeknek egy további előállításmódja abban áll, hogy e) egy VIII általános képletű vegyületet — ebben a képletben Ar, Rx és R 2 a fenti jelentésűek, A pedig —CQ—OH2 — csoportot vagy —OH2 — CO— csoportot jelent — egy fémhidriddel, például lítiumalummiumhidriddel redukálunk. A redukciót azonban csak abban az esetben lehet minden további nélkül végrehajtani, ha a VIII általános képletű kiindulási vegyület nem tartalmaz az alkalmazott fémhidriddel redukálható további csoportokat. A találmány értelmében az I általános képletű vegyületek ezenkívül úgy is előállíthatók, hogy if) egy IX általános képletű vegyületet — ebben a képletben Ar a fenti jelentésű, R3 és R 4 pedig olyan helyettesítőket jelentenek, amelyek vagy azonosak az Rx és R 2 helyettesítőkkel, vagy szokásos módon azokká átalakíthatók — önmagában ismert módon átalakítunk egy I általános képletű vegyületté. Így például azok a IX általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 és/vagy R 4 nitro'csoportot jelent, katalitikusan redukálva átalakíthatók a megfelelő aminovegyületekké (RÍ és/vagy R2 = NH 2 ), amelyek viszont diazotálással és egy réz(I)-halogeniddal vagy rézi(I)^cianiddal hevítve a megfelelő halogén- vagy nitrilvegyületekké (RÍ és/vagy R2 = Hal vagy C=N) vagy egy savhalogeniddál vagy -anhidriddel (pl. aeetilkloriddal vagy ecetsavanhidriddel) acilozva a megfelélő acilaminovegyületekké (Rj és/Vagy R2 = acilammo) alakíthatók át. Olyan I általános képletű vegyületekhez, amelyek képletében Rx és/vagy iR 2 1—4 tszénatomos alkoxicsoportot jelent, a megfelelő IX általános képletű (fenolos kiindulási vegyületnek egy szokásos alkilezőszerrel, például alkilhalogeniddal, dialkilszuKáttal vagy diazoalkánnal, való kezelésével juthatunk. Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ar az 1,4-benzodioxanilcsoportot vagy a 3,'4-ímetiléndioxifenilcsoportot jelenti, előállíthatók ezenkívül g) egy X általános képletű vegyületnek egy XI általános képletű vegyülettel való reagáltatásával — ez utóbbi képletben X a fenti jelentésű, elsősorban halogénatom, n pedig 1 vagy 2 értékű. (Ezt a reakciót is előnyösen savlekötőszer jelenlétében melegítéssel hajtjuk végre. Az a)—g) eljárások kiindulási anyagai részben ismert vegyületek. A még nem ismerteket az elterjedt kémiai kézikönyvekben leírt módszerek, például a Houben—Weyl-kézikönyviben ismertetett megfelelő eljárások segítségével könynyen előállíthatjuk. A II általános képletű vegyületeket például a J. Am. Chem. Soc. 76, :185i3 .(1954) és a J. med. 5 Chem. 8, 332 i(1965) oldalakon kezdődő folyóiratcikkekben ismertetett eljárások szerint állíthatjuk elő. Az elektrofil l-arilpropil'(2)-vegyületek az l-arilpropanol(2)-okból észterképzéssel készíthetők '(lásd 1. példa), az 1-arilpropa-10 non(2)-k pedig például az Organic Syntheses Coll. Vol. IV; 573. oldal szerint állíthatók elő. A III általános képletű vegyületekhez például úgy juthatunk, hogy egy l-aril-2-brómpropanoni(:l)-nek egy N-^helyettesített fenil)-piper-15 azinnal végzett reakciójában kapott NJ[il-aril-l-oxopropil(2)]-!N'j(helyettesített fenil)-piperazint a 23 412/64 sz. japán szabadalomban leírt eljárással redukálunk, és a kapott iN^[l-aril-l-hidroxiprqpil](2)]-N'^(helyettesített fenil)-piper-20 azint szokásos módon, például az 1 212 973 sz. német szabadalmi bejelentésben (DAS) ismertetett eljárással tionilkloriddal vagy a J. Chem. Soc. {London) 1963, 1385 szerint foszforpentakloriddal halogénezzük {lásd 4. példa). 25 A IV, V, és VI általános képletek szerinti kiindulási anyagok az 1212 073 sz. német szabadalmi bejelentésben Í(DAS) ismertetett módszerek szerint készíthetők, a VII és XI általános képletű vegyületekhez pedig részben a meg-S0 'felelő, glikolok észterifikálásával, részben a megfelelő alkének halogénezésével vagy a megfelelő a'lkánokban a hidrogén halogénnel való helyettesítésével juthatunk. A VIII általános képletű kiindulási anyagok a J. med. Chem. 35 7, !154—1518 '(1964) módszerrel, a IX általános képletű kiindulási anyagok pedig előnyösen az a) pontban leírt eljárással analóg módon állíthatók elő; amikor is a fenil helyébe a kívánt módon helyettesített fenilpiperazinok a II álta-40 lános képlettel analóg módon beihelyezendők. Az I általános képletű vegyületeknek a —CH(CH3 )-csoportban .aszimmetrikus szénatomuk van, és ennek megfelelően mind racemátokként, mind optikailag aktív antipódokként 45 előfordulnak. Az optikailag aktív vegyületekhez úgy jutunk, hogy. vagy az 1-^4. eljárásokban már a —CH(CH3 )-;csoportot tartalmazó, optikailag aktív anyagokból indulunk ki, vagy az 1—4. eljárások szerint kapott racemátokat optikailag 50 aktív savak segítségével, például dibenzoil-D-borkősavval vagy brómkámforszulfonsavval a diasztereonier sókká alakítjuk át, és ezeket frakcioná't lecsapással vagy frakcionált kristályosítással elválasztjuk. 55 A találmány szerinti eljárással előállított termékek önmagában ismert módon, például alkalmas savakkal reagáltatva átalakítható fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. Alkalmas savak e célra például a sósav, brómhidro-60 gén, kénsav, metánszulfonsav, borostyánkősav, borkősav. Az I általános képletű vegyületeknek, illetve fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóinak értékes terápiai tulajdonságaik vannak, és igen 65 csekély toxicitás mellett a központi idegrend-2
