156564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lincomicin-foszfátok előállítására
13 156564 14 atomot, Xj, X2 és X 3 hidrogén- vagy halogénatomot, vagy metoxi-gyököt jelent. Az olyan típusú vegyületeket, melyekiben X1; X2 és X 3 p-helyzetben levő mono-, di- vagy triklór helyettesítést jelent a Gomberg által leírt módszerekkel [Ber 37, 1633 (1904)] állíthatjuk elő. Az olyan megfelelő vegyületeket, melyekben X1; X 2 és X 3 p-ihelyzetű metoxi-helyettes'tőt képvisel a Smith et al. által ismertetett és abban hivatkozott [J. Am. Chem. Soc, 84, - 430 (1962) lásd 438. old.] módszerekkel lehet előállítani. A tritilezési reakcióhoz előnyös oldószer az aceton. Más alkalmas oldószerek még a következők: 2-bu tanon, 2^pentanon, 3-<pentanon, éter, benzol, N^N-idiimetilfoiimaimid, N,NHdimetil-aioe tamid, dimetilszulfoxid, metilacetát, etilacetát, piridin és hasonlók. Magasabb forráspontú poláros oldószerek használata azonban melléktermékek keletkezéséhez vezet, alacsonyabb forráspontú oldószerek alkalmazása viszont meggátolja, hogy a reakció teljes legyen. Bázisként előnyösen trietilamint alkalmazunk. Más-, erősen bázikus trialkil-ammokat is használhatunk, így pl. trietiléndiamint, N-alkil-morfolin-szárimazékokat, tripropilamint, tributilamint és hasonlókat. Az olyan tercier bázisok, melyek pKa értéke nagyobb 8-nál, a reakció gyorsabb lefutását teszik lehetővé, mivel az arilidén-liMooimiein jobb oldhatóságát elősegítik. A gyengébb bázisok, így pl! a piridin hosszabb reakcióidőt tesznek szükségessé, minthogy az arilidén-lineomicin nagyobb mértékben oldhatatlan ilyen bázisok jelenlétében, mint a hidroklorid-só. A reakcióidőt számos tényező határozza meg, pl. az oldószer forráspontja, a bázis erőssége, a tritilhalogenid koncentrációja és aránya, a 3,4-Varilidén-liinoomicirihez képest és az oldószer polárossága. így például a tritilklorid : anizilidén-linooimiein : trietilamin : aceton = 72 : ;15 : : 16 : 34 mólarány esetén az' előnyös reakcióidő 24 óra a visiszaifolyatási hőmérsékleten. 48 óráig tartó reakcióidőt is alkalmazhatunk, de így növekvő mennyiségben 2,7^di-0^tritil-3,4-0-anizilidén-lineomiein keletkezik. 6 óránál rövidebb reakcióidő esetén számottevő mennyiségű anizilidén-lincoimiem változatlanul marad. Más mólarányokkal a reakcióidő 1—100 óra között lehet. Miután a tritilezési reakciót teljessé tettük, a 7-0-tritil-3,i4-0-arilidén-linooimicin terméket kicsapjuk valamilyen apoláros oldószer, így pl. hexán, pentán, ciklohexán, benzol és hasonlók hozzáadásával. A nyers reakcióterméket ismételten forró acetonitrilből és végül forró aoeton-víz (1 : 1) elegyből átkristályosítjuk, hogy tiszta 7-0-tritil-3,4-0-arilidén-linoamiicin preparátumot kapjunk. Más szerves oldószereket is használhatunk az átkristályosításhoz, így pl. 2-butanont, 3-pentanomt, n^propanolt, 2^propanolt, butilacetátot, benzolt, butironitrilt, továbbá N,N-dimetilformaimid-víz, TSr,N-dimetilacetamid-víz, metanol-víz és etanol-víz elegyet, és hasonlókat. A 7-0-tritil-3,i 4-0-arilidé i n-linioamicineket a szakmabeliek számára már jól ismert módszerekkel fosziforilezhetjük. így pl. az említett vegyületeket foszforilező-szerrel reagáltatjuk valamilyen savmegkötőszer így pl. egy tercier amin jelenlétében, s így 7-0-tritil-3,4-0-arilMén-lineo,. miein-2-foszif,átok!hoz jutunk. Az alkalmas foszforilező szerek -közé tartoznak a következők: foszforil-triklorid (POCl3 ), di'amlinofoszforo-kloridát, anilinofoszforo-dikloridát, di-t-butilfoszforo-kloridát, dimorfolinafoszforo-bromidát és a . ciano-etilfoszf át diciklohexilkarbodiimiddel együtt. Alkalmas tercier aminők a heterociklusos aminők, így a piridin, a kinolin és az izokmolin; a trialkilaiminok, így a trimetilamin, a trietilamin, a triizapropilamin és hasonlók; N,N-lg -dialkilanilidek, így a dimetilanilin, a dietilanilin és hasonlók; végül az N-alkil-pipemdinek, így az N-etilpiperidirí, az N-metilpiperidin és hasonlók. Bázisként előnyösen piridint alkalmazunk. 2Q A foszforilezést előnyösen úgy valósítjuk meg, hogy egy 7-0-tritil-3,4-0-arilidén-linooimicint, vagy egy 3,4-0-arilidén-7-ihalo-7-dezox:i-h:ncomieint vagy ezek analóg vegyületeit tercier aminban, így pl. piridinben oldva valamilyen 25 foszforilező szerrel így pl. foszforil-kloriddal kezeljük és a reakcióelegyet hűtjük a nagyobb mértékű mellékreakciók megelőzése céljából. A reakciót előnyös módon piridinben valósítjuk meg, alacsony hőmérsékleten, igen előnyösen £(J -^38 C° és —42 C° között, —50 C° és +10 C° közötti reakeióihamérséklet megengedett ugyan, de magasabb hőmérsékletnél néha számottevő mennyiségben melléktermékek keletkeznek. A kapott 2-foszfforo-dikloridátokat vízzel a meg-35 felelő foszfátészterré hidrolizálj;uk —40 C° és +1,0 C° közötti hőmérsékleten. Az alacsonyabb hőmérséklet alkalmazása előnyös abból a célból, hogy a melléktermékeket a lehető légkevesebbre csökkentsük. Így 7-0-triti.l-,3,4-iQ-anizili-40 dén-lincomicint egy tercier amin jelenlétében legalább 1 mól foszforilezőszerrel N reagáltatva T-O-tritil^Sf^-O^anizilidén-linooimicin-^-foszfátot és hasonlóképpen ,3,4-0-,anizilidén-7-klór-7-dezoxi-lmooimieint reagáltatva 3,4-0-anizilidén-7-45 -klór-7-dezoxi-linooi micinJ2-(foszfátot kapunk. A 7-Ö-tritil-3,4-a:rilidén-lini oo:mieÍ!n-2-fos2fiátból a tritil-JCisoport és az arilidén^csóport szelektív eltávolításával lineami,cin-: 2-foszfáto>t és a 3,4--arilidén-7-ihalagén-7^dezoxi-linooimÍ!CÍnJ2-fosz- . 50 fátból az arilidén^csaport szelektív eltávolításával 7-halogén-7-idezoxi-lincamici,n-2-foszfátot állíthatunk elő. Ezeket a védo-csoportokat enyhén savas körülmények'-.között végzett hidrolízissel távolíthatjuk el, így pl. 7-0-tritil-3,i4-0-anizili-55 dén-linoamicin-2Hfoszfátot és 3,4-,Q-anizilidén-7~ -klór-7-dezoxi-lincomicin-2^foszfátot 80%-°s ecetsavval 100 C°-on 1 / 2 — í órán át melegítve termékül liwcomiem^-tfoszfátot, és 7-klór-7-dezoxi-linooimiíCÍ;n-2-ifoszfátot kapunk. Használha-60 tunk hangyasavat, propionsavat, hígított sósavat és hígított kénsavat is. A kívánt 2-foszfátokat különféle és szakmabeliek által jól ismert módszerek segítségével különítjük el a reakcióelegyből, vagy pedig a 65 következő speciális technológiával, melyet a í
