156564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lincomicin-foszfátok előállítására

156564 9 10 indulási anyaghoz 3 5—30 térfogaitrész oldószer alkalmazása megfelelő. Fontos azonban az oldószer és a tionilklorid aránya, a terméknek tionilkloridban való oldhatósága miatt. Ha az oldószer : tionilMoirid arány (v/iv) nagy, akkor a kívánt termék a reakcióelegy lehűtésekor kiválik és így a termék feldolgozása egyszerű. Így pl. ha a széntetraklorid 'aránya a tionilkloirid'hoz viszonyítva nagyobb, mint 10 : 1 (v/v) akkor a termékek keverék fönmagáiban közvetlenül kiválnak a reakcióelegy lehűlésekor. A bioszintetikus úton előállított linöoímicinek, csakúgy mint a belőlük előállítoitt aminocukrok, metil- vagy etiltioglükozidok. Felmerülhet ciyan kívánalom, hogy ezeket, imármint a (VII.), (VIII.) vagy (IX.) képletű vegyületeköt rövidebb, vagy hosszabb szénláncú glükozidokká alakítsuk át. Ezt a reakciót úgy valósítjuk meg, hogy azt a vegyületet, amelyeit átalakítani, kívánunk, valamilyen RRSH képletű merkaptánnal Teagál tartjuk. Re jelentése az előbbi képletben legfeljebb 20 szénatdmos alkilcsoport, amely nem azonos az R szubsztituenssel, így pl. a (VIII.) és (IX.) képletű vegyületekből valamilyen RcSH képletű merkaptánnal reagáltatva a (X.) vagy a (XI.) képletnek megfelelő diltioacetálok keletkeznek, —• e képletben X hidroxicsopoirtot vagy halogénatamot jelent. Savak hatására és/vagy hevítés következtében a ditioaoetáliok újra gyűrűs vegyületté alakulnak át [(XII.) képlet]. Ezt az eljárást bármelyik (VIII.) képletű kiindulási vegyületre azaz a (VIII.A), (VIII.B), (VIIÍ.C), (VIII.D) és (V1II.E) képletű vegyületekre közvetlenül alkalmazhatjuk. A kapott terméket hidrazinolízisnek vethetjük alá, amikoris a (XIII.) képletű vegyületek keletkéznek, ezeket N-acilezhetjük az (A.), (B.), (C), (D.) és (E.) képletű savakkal a fentebb már leírt módszer segítségével, aniikoris olyan (XII.) képletű vegyületeket kapunk, melyekben X hidroxi-csoportdt jelent. Az eljárást (VII.) képletű kiindulási vegyületekre is alkalmazhatjuk. !gy pl. az a-MTL, a fent leírt módszerrel etilmerkaiptánnal reagáltatva és ezt követőéin a gyűrűt zárva ct-ETL-lé alakítható át. Egy másik alternatív eljárás a (XII.), illetve a (XIII.) képletű vegyületek előállítására a kiindulási anyagok brómozása és a termék reagáltatása valamilyen merkaptánnal a (XVI.) -» (XV.a.) és b) ->- (XVI,) reakcióséma szerint. A (XIV.) képletű kiindulási anyaglat valamilyen vízoldható só pl. hidroklorid formájában vizes oldatban brómmal' reagáltatjuk hűtés közben, előnyösen —10 és 20 C° közötti hőmérsékleten. Megfelelő, ha a vizes oldatot kb. 0 C°-ra lehűtjük és a brómot eseppenként hozzáadagoljuk. A kiindulási anyag 1 (móljára vonatkoztatva 1 mól bröm jelenti a sztöchiornetrikus mennyiséget, de használhatunk 'ennél többet és kevesebbet is. Előnyös a brómot kis feleslegben (5—20%) alkalmazni. A bróm először az RS-cso'portot helyettesíti, majd a kapott interonev dier termék hidrolízist szenved és olyan cukoirszármazék keletkezik, melyben a (XV.a) képletű piranóz- és, 'a (XV.b)* képletű aldóz-alak egyensúlyban van. A (XV.) képletű cukoxszármazékok valamilyen sav, pl. sósav, vagy más nem oxidáló erős sav, pl. p-tolüalszulfonsav és szulfionsav típusú anioncserélő gyanlta jelenlétében az RgSH képletű anerkapltáraial reakcióba lépnek és így a (XVI.) képletű tioglüikozidokat kapjuk. Ezzel egyidejűleg keletkezhet egy kevés (X.) vagy i(XI.) képletű diacetál-vegyület . is, ezt elkülönítés után a már leírt módszerrel gyűrűzárási reakciónak vétjük alá és így a kívánt (XVI.) képletű tioglükozidból további anyagmennyiséget kapunk. A találmány szerinti eljárás 'megvalósítása során a liocomicint, vagy analóg származékait előnyösen sósavas-só formájában először egy aromás aldehiddel kondenzáljuk enyhe melegítés közben és így 3,4-O-arilidén-linc'Oimicineket kapunk. Ha a lincomicin sósavas sóját használjuk, úgy a reakciót nem szükséges savval katalizálni, rmert az megfelelően katalizálja a reakciót. A 'reakciót úgy tesszük teljessé, hogy a vizet valamilyen szerves oldószerrel, így pl. benzollal, toluollal, kloroformmal, etilénklorid- • aal és hasonlóikkal képezett azeiottrop-elegy formájában eltávolítjuk. Ha már a vizet eltávolítottuk az azeotirop elegyelt képező oldószert másmilyen módszer ékkel, úgy mint vákuusmkezeléssel, inert gázzal történő átfúvatással vagy a víznél magasabb" forrásponttal rendelkező oldószerrel végzett kodesztilliációval űzhetjük el. Az azeiotropot képező oldószert egy erősen poláiros oldószerrel, így pl. N,N-dimetilformamiddal, N.N-diimetilacetamiddal,- dimeítilszulfoxiddal, N-metil-pirrolidonhal és hasonlókkal keverve használjuk abból a célból, hogy a linoo'micin-hidrokloridot szolubilizáljuk és így homogén oldatot kapjunk. A kondenzációs reakciót kb. 70 C° és 180 C° közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg, az előnyös hőmérséklet kb. 90—110 C°. A hőmérséklet optimuma függ a poláros oldószer és a nem poláros oldószer arányától, továbbá a nem poláros oldószer egyes specifikus tulajdonságaitól, mint pl. a vízzel alkotott azeotrop-elegy forrási hőmérsékletétől valamint magától a nem poláros oldószer forráspontjától. A vizet taribalimazó nem poláros oldószert folyamatosan desztillációval eltávolíthatjuk és azt időnként friss száraz oldószerrel pótoljuk. A vizet egy elválasztó feltétben kondenzáljuk és elválasztjuk, vagy alkalmazhatunk egy szárítószert, ami lehetővé teszi,, hogy a szárított oldószert visszaadagoljuk a íreakcióedénybe. Az idő, amely a lincomicin-hidroklorid aromás aldehiddel végrehajtott fent leírt teljes kondenzációjához szükséges, függ az oldószerkeveréktől és a vízeltávolítás hatásosságától. Ha az azeotrop-elegy képzésére a fentiekben leírt módszereket alkalmazzuk, a reakció előrehaladását a felszabadult víz mennyiségének -mérésével követhetjük. Egy másik módszer szerint a reakcióedényből időnkénti mintákat veszünk és ezeket kromatografáljuk. Benzolból és dimetilformamidból álló oldószerelegyekkel kb. 1— 10 15 20 25 bO 35 40 45 50 55 60 5