156564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lincomicin-foszfátok előállítására
156564 fi sei, pl. valamilyen alkilidéntrifenilfoszfaránnal reagáltatunk, [lásd: Wittig et al. Ber., 87, 1318 (1954); Trippett, Quarterly Reviews, XVII, No. 4, p. 406 (1963)]. A Z hidrokarbiloxifcaribonil-csoporitira példaképpen említjük a terc.foutoxi- 5 kairbonil-gyököt, az (I.) általános képletű beriziloxikarbonil- és a (2.) általános képletű fenoxikairbonil-csoportokat. Az (1.) képletben X hidrogén-, klór- vagy bróinatamot, illetve nitrovagy metoxi-csoportot jelenthet, az (1.) képletű 10 csoport ennek megfelelően pl. benziloxikarbonil-, p-klór-, p-bróm- vagy p-nitro-ibenziloxikarbonil-csoporit lehet. A (2.) képletben Xt jelentése hidrogénatoim, állil- vagy legfeljebb 4 szénatcmios alkil-gyök, vagyis a (2.) képletű 15 gyök pl. fenoxikarbonil-, p-toliloxikarbonil-, p-etil-ifenoxikarbonil- és p^allil-fenoxikarfoonil-gyök lehet. A fenti reakció kivitelezése során a (C.) képletű 4-oxo-L-2^irrolidinka::nbonsiavat frissen ké- 20 szült Wittig-reagenshez adagoljuk. Az itt alkalmazott Wittig-reagensek általános képlete: Rt = P(C6 H 5 ) 3 25 ebben Rí jelentése, azonos a fentebb megadottal. A Wittignreagemseket úgy készítjük, hogy valamely alkil-, cikloalkil-, vagy aralkil-trifenilfoszfániumhalogenidet valamilyen bázissal, pl. nátriumiamiddal, nátrium- vagy káliuimhid- SO riddel, dimetilszulfoxid-nátriummal vagy -káliuimimal és hasonlókkal reagáltatjuk. Pl. a hidrogénhalid eltávolítása valamilyen alkil-trifenilfoszifonóniurnhalidból alkilidéntriífenilfosztforánt eredményez. [A foszforánok előállítását részié- 35 tesem ismerteti Trippett közleménye (Quart. Rev. XVII. No. 4. p. 406, 1963)]. A reakciót általában valamilyen szerves oldószerben pl. benzolban, toluolban, éteriben, dimetilszulfoxidban, teitrahidroifuránban stb. valósítjuk meg, 10 C° 40 és a reakcióélegy visszafolyatási hőmérséklete között. Az így kapott (D.) általános képletű 4--alkilidén-, 4-cikloalkiliidén- vagy 4-araÍkilidén-l-védőcsoportjtal helyettesített -L-prolin terméket a szokásos módon, általában a reakcióélegy 45 vizes oldatának extrakciójával nyerjük ki. A nyers termék tisztítására ugyancsak szokásos módszereket, így pl. átkristályosítást vagy kromatográfiás tisztítást alkalmazhatunk, vagy az aminosavból valamilyen könnyűszerrel elkészít- 50 hető származékot, így valamilyen amin-sót (pl. díciklohexilamin-sót, vagy hasonlót) képezünk, (ezt átkristályosítjuk, majd az aminosavat belőle felszabadítjuk. A (D.) általános képletű savakból katalitikus hidrogénezésseil kaphatjuk 55 az (E.) általános képletnek megfelelő vegyületeket. A hidrogénezést olyan katalizátor jelenlétében! végezzük, amely a fcettőskötés telítődését elősegíti, ugyanakkor nem okoz Ihidrogenolízist. Ilyen pl. a platina, amely valamilyen hordozóra pl. 60 szénre vagy" Dowex-1 ioncserélő gyantára, illetve hidroxid-ciklusiban levő térhálós szerkezetű polisztirol-itrimetil^benzilammónium-gyantára felvitt állapotában igen alkalmas. A (VII.) általános képletű kiindulási anyagokat kívánt ^ esetben az (A.), (B.), (C), (D.), vagy (E.) képletű savakkal aeilezh etjük, így a megfelelő (VIII.A), (VIII.B), (VlIi.C), VIII.D) és VIII.E) képletű vegyületeket kapjuk, ahol Ac a megfelelő (A.), (B.), (C), <D.) vagy (E.) képletű sav acilgyökét jelenti. A (VIII.C) képletű vegyületeket valamely Wittig-reagenssel • történő kezeléssel (VIII.D) képletű vegyületekké alakíthatjuk át, utóbbiakból hidrogénezéssel a (VIII.E) képletű vegyületeket kaphatjuk, a fentebb megadott módszerekkel. Mind a (D.) képletű savból, mind a (VIII.D) képletű acilátból hidrogénezéssel a cisz- és transz-epimerek elegyét kapjuk, amelyet kívánt esetben ellenáramú megoszlatással vagy kromatográfiás úton választhatunk szét komponenseire. Azokat a (B.) általános képletnek megfelelő kiindulási savakat, amelyekben R3 hidrogénatomot képvisel, a (D.) vagy (E.) képletű savakból kaphatjuk palládium-katalizátar (pl. szénre lecsapott palládium) jelenlétében végzett hidrqgenolízissel. Ugyanezen módszerrel alakítjuk át a (VIII.D) és (VIII.E) képletű vegyületeket oly (VIII.B) képletű vegyületekké, melyekben az R3 szubsztitueins hidrogénatomot jelent. Amennyiben a (B.) és (VIII.B) képletű vegyületekben az R3 helyettesítő hidrogén, úgy ezt alkalmasan alkilezési módszerrel, vagy hasonlóval helyettesíthetjük. Ezt a helyettesítést előnyösen úgy valósítjuk meg, hogy az olyan '(II.) vagy (VIII.B) képletnek megfelelő vegyületet, melyben R3 hidrogénatamot képvisel valamilyen oxo-vegyülettel (aldehiddel vagy ketonnal) reagáltatjuk és a kapott adduktot az oleíin-jellegű kettős kötés telítésére .alkalmas katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Katalizátorként platinát vagy palládiumot alkalmazhatunk. Az alkalmas oxo-vegyületek képlete : RiRgCÖ, melyben R4R5C = R2 előbb megadott jelentésével azonos. Az ilyen oxo-vegyületekre például a következőket soroljuk fel: formaldehid, acetaldehid, propionaldehid, butiraldehid, aceton, izotbutil-metilketon, benzaldelhid, feinilacetaldehid, dihidro-fahéj aldehid, acetofenon, propiofenon, butirofenon, 3-nietil-4-fenil-2-butanon, 2--mietil-5-fenil-3-pentanon, 3-ciklopentánpropionaldehid, ciklohexánacetaldeihid, ciMoiheptánkarboxaldahid, 2,2-dimetilcikloprQpilaldehid, 2,2--dimejtilciklopropilHmetil-kston, ciklopentii-metil-keton, ciklobutil-ime'til-keton, ciklobutanon, ciklohexanon, 4-metil-cik, Lo!hexanon és hasonlók. Az olyan (A.) és (B.) képletű kiindulási savaklat, melyekben HR2 és R 3 hidrogénatomot képvisel úgy kapjuk, hogy valamely (D.) vagy (E.) képletű savat hidirqgénbramiddal ecetsavban kezelünk és így a Z védő-csoportot eltávolítjuk. A nitrogénhez kötött hidrogént ezután a fentiekben megadott" módon HR2 csoporttal helyettesítjük. A {VIII.D) és (VIII.E) képletű vegyületeket ugyanezzel a módszerrel átalakíthatjuk (VIII.A) illetve (VIII.B) képletű vegyületekké, éspedig előbb olyan vegyületekké, melyekben a HR2 és az R 3 helyettesítő hidrogénatom, majd olyanokká, ahol HR2 és R3 mást jelent, mint hidrogén. 1
