156545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4'-demetil-epipodofillotoxin-béta-D-glukozid előállítására
3 156545 4 szulfátra felvitt palládium jelenlétében hidrogénezünk. Oldószerként elsősorban alkoholok, mint pl. metanol vagy etanol, 0,5—5 térfogat% jégecet és 10—50 térfogat% aceton adalékkal jönnek számításba. A katalizátor mennyisége a kiindulási anyagra számítva 1—5 súly%. Alkoholízis Nem volt előre látható, hogy tetra-O-acetíl-4'-karbobenzoxi-4'-demetil-epipodofillotoxin-j i3--D-glukozidból, illetve tetra-0-acetil-4'-demetil-epipodofi!lotoxin-/?-D-glukozidból az acetilcsoportok a szokásos bázisos és savanyú reakció körülmények között hidrolitiikusan lehasíthatok, és ily módon a megfelelő szabad glukozidhoz juthatunk. Mint ismeretes, a lignánglukozidokat bázisok epimerizálják, savak hatására pedig a cukormaradvány lehasadása közben bomlás következhet be. Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy tetra-O-acetil-4'-karbobenzoxi-4'-demetil-epipodofillotoxin-/?-D-glukozidból, illetve tetra-0-acetil-4'-demetil-epipodofillotoxin-/3-D-glukozidból az acetilmaradékok az aglikonnak a C—3-atomon való egyidejű epimerizálódása és a teljes cukormaradék leshasítása nélkül eltávolíthatók, ha ezeket a vegyületeket vízmentes cinkacetát jelenlétében, előnyösen metanollal alkoholizáljuk. A metanolízist vízmentes metanolban, visszafolyató hűtő alatt forralva hajtjuk végre. A katalizátor mennyisége kb. 20—50 súly% a felhasznált tetra-0-acetil-4'-demetil-epipodofillotoxin-/J-D-glukozidra vonatkoztatva. A reakció időtartama 15—30 óra. A tetra-0-acetil-4'-demetil-epipodofillotoxin-/3-D-glukozid metanolízise során katalizátorként cinkacetát jelenlétében a reakció közben csapadék keletkezik. Ezt a csapadékot ecetsav hozzáadásával és enyhe melegítéssel ismét feloldjuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradványt kloroform és butonol elegyében oldjuk, és a cinksókat vizes kirázással eltávolítjuk. A szerves fázist bepárolva nyers 4'-demetil-epipodofillotoxin-|?-D-glukozidot kapunk; ezt önmagában ismert módon, például kromatografálással és/ vagy kristályosítással megtisztítjuk. Mint fent már említettük, a védőcsoportok eltávolításánál fordított sorrendben is eljárhatunk, amikor is előbb a tetra-0-acetil-4'-karbobenzoxi^4'-djemetil-ep, ipod«fillotoxin-/>-D-glukozidot vízmentes cinkacetát jelenlétében és adott esetben vízmentes nátriumacetát hozzáadásával metanolban addig hevítjük visszafolyató hűtő alatt, amíg az acetilcsoportok lehasadása be nem fejeződött, amikor is egyidejűleg részben a karbobenzoxi-csoport is lehasad. A reakcióösszetevők így keletkezett keverékéből az eddig ismeretlen 4'-karbobenzoxi-4'-demetil-epipodofillotoxin-/?-D-glukozid (IV képlet) elkülöníthető, .majd ebből a karbobenzoxi-csoport hidrogenolízisével a 4'~demetil-epipodofillotoxin-/?-D-glukozid előállítható. Tetra-0-acetil-4'-karbobenzoxi-4'-demetil-epipodofillotoxin^/J-D-gluk'Ozid (II képlet). A 4'-demetil-epipodofillotoxin-/?-D-glukozid 5 előállítására nyersanyagként szolgáló tetra-O-acetil-4'-karbobenzoxi-4'-demetil-epipodofillotoxin-/3-D-glukozidot az alábbi eljárások egyike szerint állítjuk elő. (Ezek az eljárások is tárgyai jelen találmánynak.) 10 * Vagy 4'-karbobenzoxi-4'-demetü-epipodofillotoxiiit (V képlet) az adott reakciókörülmények között közömbös szerves oldószerben és cinkoxid vagy higanyoxid jelenlétében ß-aeetobr óimglukózzal (VI képlet) kondenzálunk, vagy 4'-15 -karbobenzoxi-4'-demetil-epipodofillotoxint (V képlet), illetve 4'-karbobenzoxi-4'-demetil-podofillotoxint (VII képlet) 2,3,4,6-tetra-O-acetil-/?-D-glukózzal (VIII képlet) az adott reakciókörülmények között közömbös szerves oldószerben 20 0 C° alatti hőmérsékleten kondenzálunk. Kondenzálás a-ácetabrómglukózzal A tetra-0-acetil-4'-karbobenzoxi-4'-demetil-25 -epipoddf:illotoxin-/3-D-glukozid előállítása az ágiikon Ci-atomon lévő szekunder OH-csoport kedvezőtlen helyzete okozta szterikus akadályozottság miatt nehézségekbe ütközött. Így nem lehetett például ezeket a vegyületeket a Koenigs— „„ Knorr-szintézis körülményei között benzolban ezüstsók (mint Ag2Ü vagy Ag2CC>3) vagy acetonitril hozzáadásával Hg/CN/2 jelenlétében 4'-karbobenzoxi-4'-demetil-epipodofillotoxinból és a-acetobrómglukózból gyakorlatilag elfogadha. tó hozammal előállítani. Meglepetéssel tapasztaltuk azonban, hogy a tetra-0-acetil-4'-karbobenzoxi-4'-demetil-epipodofillotoxin-/?-D-glukozid jó hozammal nyerhető, ha 4'-karbobenzoxi-4'-demetil-epipodofillotoxint a-acetobrómglukózzal az adott reakciókörülmények között közömbös szerves oldószerben és higanyoxid vagy előnyösen cinkoxid je, ienlétében reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás előnyös végrehajtási módja abban áll, hogy 4'-karbobenzoxi-4'-4 5 -demetil-epipodofillo toxint alkalmas oldószerben, például etilénkloridban vagy előnyösen acetonitrilben, 20 és 80, előnyösen 40 és 70 C° között higanyoxid vagy cinkoxid jelenlétében a-acetobrómglukózzal reagáltatunk. A hőmér-5" séklettől, a kiindulási anyagok koncentrációjától és a fémoxid szemcsenagyságától függő reakcióidő 0,5-től 12 óráig terjed. Hogy a 4'-karbobenzoxi-4'-demetil-epipodofillotoxinból a glukozidképzésnél minél nagyobb hozamot érjünk el, 55 az a-acetobrőmglukózt 2—4-szeres feleslegben alkalmazzuk. A fémoxidot az a-acetobrómglukózéval azonos moláris mennyiségben használjuk fel. A 4'-karbobenzoxi-4'-demetil-epipodofil~ lotoxin kezdő koncentrációja az oldószerben 5— 60 20 súly% legyen. Ilyen körülmények között a reakció 40—60 perc alatt befejeződik. A tetra-0-acetil-4'-karbobenzoxi-4'-demetü-epipodofillotoxin-/?-D-glukozid elkülönítésére a fölös fémoxidot kiszűrjük, az oldószer zömét 65 vákuumban ledesztilláljuk, és a maradványt a 2
