156490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminokarbonsav-észterek előállítására

3 156490 4 ben előállíthatjuk úgy is, hogy valamely IV. általános képletű aminokaribonsavat vagy ennek valamilyen reakcióképes származékát — ebben a képletben R2 jelentése az I. képlet szerinti — ismert módon alifás vagy araMás észterré, majd a kapott észtert kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval képezett addiciós sójává alakítjuk át. Példának okáért egy IV. általános képletű savat, vagy ennek valamilyen reakcióképes funkcionális származékát oly III. általános képletű alifás vagy aralifás alkohollal reagáltatunk, melyben Rx az L képletnél megadott jelentéssel rendelkezik. A szabad karbonsavnak ezt a reakcióját pl. egy ásványi sav, így sósav vagy tömény kénsav, egy aromás szulfonsav így p-toluolszulfonsay vagy benzolszulfonsav és még tionilklorid vagy szulfurilklorid segítségével valósíthatjuk meg. Oldószerként feleslegben az alkoholt és/vagy valamilyen közömbös oldószert használunk. Alkalmas közömbös oldószerek pl. a szénihidrogének, így a benzol vagy a toluol, továbbá a klórozott szénhidrogének, így a benzol vagy a toluol, továbbá a klórozott szénhidrogének, így a kloroform és a széntetraklorid. Ha a reakció során víz keletkezik, így ezt előnyösen azeotrop desztilláció útján eltávolítjuk. A IV. általános képletű szabad sav helyett ennek valamilyen rövidszénlánicú észterét így pl. metil- vagy etilészterét is reagáltathatjuk egy III. általános képletű alifás vagy aralifás alkohollal. Ezt az átészterezést előnyösen az alkohol- feleslegében valósítjuk meg, valamilyen katalizátor, így pl. nátriummetilát, vagy alummiumizopropilát jelenlétében. Mint III általános képletű kiindulási. anyagok pl. az olyanok alkalmasak, melyekben az Ili gyök az I. képlettel kapcsolatban kifejezetten felsorolt gyökök közül valamelyikkel megegyezik. Ennek az eljárásnak egy további változata értelmében valamely IV. általános képletű savat, vagy ennek valamilyen sóját reagáltatjuk egy III. általános képletű alifás vagy aralifás alkohol reakcióképes észterével. Erre a célra alkalmasak az alkálisók, így a nátrium- és káliumsók, vagy szerves bázisokkal, így piridinnel,, trietilaminnal vagy diciklohexiletilaminnal képezett sók, míg a III. általános képletű alkoholok reakcióképes észtereiként halogenideket, így bromidokat vagy kloridokat, karbonsavésztereket, így pl. acetátokat, szulfitokat, továbbá szulfátokat, benzol- vagy toluolszulfonsavésztereket alkalmazhatnk. A halogenideket és a szulfátokat előnyösen az említett sókkal, míg az acetátokat' vagy szulfátokat a megfelelő IV. általános képletű szabad savakkal reagáltatjuk. Az acetátok és szuMitok reakcióját pl. benzolszulfonsav, vagy. p-toluolszulfonsav illetve perklórsav segítségével valósíthatjuk meg. A IV. általános képletű savakat továbbá olyan alkilénnel vagy arilalkilénnel is észterezlhetjük, amely a kettős kötésű szénatomon diszuibsztituált. Ezt a reakciót pl. egy erős ásványi sav, így pl. tömény kénsav segítségével valamilyen közömbös oldószeríben valósítjuk meg. Alkalmas oldószerek pl. a klórozott szénhidrogének, így a - metilénklorid, továbbá glikolok, így az etilénglikol valamint éter jellegű oldószerek, mint. dioxán vagy az etilénglikol-dimetiléter. A IV. általános képletű savakat még valamilyen diazoalkánnal vagy diazoarilalkánnal :s észterezhetjük. Ezt a reakciót előnyösen valamilyen oldószeríben valósítjuk meg. Alkalmas oldószerek az alkanolok, így pl. az izopropanol, vagy pedig az éter jellegű oldószerek, így a dietiléler vagy dioxán. A diazoal'kánokra illetve diazoariialkánokra példaképpen a diazometánt és az a-diazo-toluolt említjük meg. A IV. általános képletű alkalmas- kiindulási anyagok pl. olyanok lehetnek,: melyekben az R2 helyettesítő az I. képlettel kapcsolatban kifejezetten felsorolt csoportok valamelyikével megegyezik. Ezeket a szakirodalomban leírt N6-ben~ ziloxi-karbonil-L-lizinnel analóg módon állíthatjuk elő. A találmány' szerinti eljárással előállított I. általános képletű vegyületeket végül kívánt esetben a szokásos módszerekkel szervetlen vagy szerves savakkal képezett addiciós sókká alakíthatjuk át. így pl. az I. általános képletű vegyület valamilyen szerves oldószerrel (pl. metanollal, etanollal, . dietiléterrel, kloroformmal vagy metilénkloriddal) készített oldatát a sókomponensként kívánt savval, vagy annak oldatával elegyítjük és a kivált sót elkülönítjük. Gyógyszerként való felhasználásra a szabad bázisok helyett a savaddiciós sókat, pontosabban olyan savakkal képezett sókat alkalmazhatjuk, melyek anionjai a szóbajöhető adagolás mellett gyógyszerészetileg elviselihetők. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerként felhasznált sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem, vagy csak kevéssé higroszkóposak. A szabad bázisok helyett hatóanyagként az I. általános képletű vegyületeknek pl. a következő savakkal képezett sói jöhetnek tekintetbe: hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, jmetánszulfonsav, etánszulfonsarv, ^^íidroxietánszúlfonsav, ecetsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav. Az új hatóanyagokat perorálisan, rektálisan és parenterálisan alkalmazhatjuk. A szabad bázisoknak vagy ezeknek gyógyszerészetileg elviselhető sóinak napi adagja 10—000 mg átlagos súlyú felnőtt 'betegek számára. Az adagolási egységek formájában kiszerelt alkalmas gyógyszerkészítmények, így pl. drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák előnyösen 5—50 mg-ot tartalmaznak valamely találmányunk szerinti hatóanyagából, vagy ennek valamilyen gyógyszerészetileg elviselhető sójából. A következő példák közelebbről megmagyarázzák-az-1. általános képletű új vegyületek és az eddig le nem írt közbenső termékek előállí- -tását anélkül azonban, hogy a találmány terjedelmét bármilyen módon korlátoznák. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg. 10 15 20 25 S0 35 40 4-5 50 55 60 2