156464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloszerin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL ! SZABADALMI LE IRAS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1967. XII. 29. (Cl—766) Közzététel napja: 1969. III. 24. Megjelent: 1970. V. 15. 156464 ,7 \..".t \ mi Feltalálók: Tóth Géza vegyészmérnök, 60%, Somfai Eva vegyészmérnök, 20%, Holly Sándor oki. vegyész, 10%, Szabó Gábor vegyészmérnök, 10%, Budapest Szabadalmi osztály: 12 p 1—5 Nemzetközi osztály: C 07 d2 Decimái osztályozás: Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára R.T., Budapest Eljárás ci'kloszerin-származékok előállítására Ismeretes, hogy a 4-amino-izoxazolinon-3-, különösen annak D-módosulata (D-cikloszerin) értékes vegyület, mely elsősorban a tuberkulózis leküzdése ellen játszik fontos szerepet, de a gyógyászat más területén is alkalmazható. Ez az antibiotikum szintetikusan és fermentatív úton is előállítható. A vegyület gyógyászati alkalmazásnál nehézséget okoz a relatív in-sta-. bilitás, mely megnehezíti a technológiai műveleteket és csökkenti a szervezetben bekövetkező bomlás folytán a vegyület biológiai tartós hatását. A bomlás oka egyes szerzők szerint víz jelenlétében lejátszódó kondenzáció, melynek során 3,6-diaminoximetiil-2,5-diketopiperazin képződik a vegyületből (J. Am. Chem. Soc. 79 3236/1957) más szerzők munkája pedig arra utal, hogy az izoxazolinon-gyűrű 30—40 C°-os hőmérséklet és fény hatására a —C—O vagy —O—N— kötések feszülése ill. a vegyértékszögek eltorzulása miatt bomlik. A cikloszerin bomlása tehát tiszta termiek esetén is bekövetkezik, ezért kívánatos stabil származékok előállítása. Ismeretes továbbá, hogy a cikloszerin molekula acilezésével vagy acil-esoportoknak a cikloszerin molekulát felépítő vegyüle'trészekre való vitelével már nyertek acil-cikloszerm-származékokat. így acétamiidoakrilát és hidroxüamin reagáltatásával (2 815 348 sz. USA szab.) és cikloszerin acilezése (2 845 432 sz. USA szab.) során monoacetilcikloszerin állítható elő. Elő-5 állították a vegyület N,0-diacetil származékát is, az N-monoacetilszármazék egyidejű keletkezésével (Chem. Abs. 54. 4539/c). a-Benzamido-^-klórpropion-hidroxámsav forró metanolban lúg hatására 4~benzamido-3-izoxazolidQnná ala-10 kul. (2 840585 és 2 845 432 sz. USA szab.) Jelen találmányunk tárgya eljárás I. képletű új cikloszerin-származékok előállítására, (mely képletben R jelentése alifás acil-esoport) oly módon, hogy cikloszerint, vagy annak sóját 15 acilezzük, majd kívánt esetben a terméket sóvá alakítjuk és/vagy sójából felszabadítjuk. A képletben szereplő R jelentése előnyösen alifás- vagy aromás acilcsoport, mely kívánt esetben helyettesítve is lehet. Alifás csoport-20 ként előnyösen rövid szénláncú alkil-csoportok szerepelhetnek. Helyettesítőként szerepelhetnek pld. alkíl-, alkoxi-, halogén-csoportok. A találmányunk szerint előállított új vegyü-25 letek a gyógyászatiban nyerhetnek alkalmazást elsősorban tüberkuosztatikus ill. antifoiotikus hatásuk folytán. A gyógyászat más területén is alkalmazást nyerhetnek e vegyületek, baktericid és bakteriosztatikus hatásuk és csökkent SO toxicitásuk folytán. 156464
