156446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás intramuszkulárisan injektálható vastartalmú készítmény előállítására
3 156446 4 rátot — előnyösen dextrint, vagy adott esetben szacűharózt, vagy alacsony molekulasúlyú dextránfirakciót — részleteikben valamely vízoldható ferrisó, előnyösen ferriklorid vagy ferriiszulfát oldatával elegyítjük, az elegyítés közben a pH-t 4,0—<8,0, előnyösen 6,:5—7,6 értéken tartjuk, a képződött ferrikolloidot vízzel elegyedő szerves oldószerrel, pl. alkohollal kicsapjuk és vákuumban szárítjuk, és a száraz készítményt citromsavat és hexit-komiponenst, mint például szorbitot tartalmazó oldószerben oldjuk, és így főtömegében 40 000-nél nagyobb molekulasúlyeloszlású polidiszperz kolloidot állítunk elő. Megfelelő vízoldható szénhidrátként előnyösen dextrint alkalmazhatunk, de szaocharózt, vagy kisimolekulasúlyú dextránfraíkciókat is felhasználhatunk. Hexit-komponensként célszerűen szorbitot, mannitot, dulcitot vagy hidroxiprqpilszorbitot alkalmazhatunk. A tejsavhoz és szénhidráthoz adott ferrisó mennyiségét célszerűen úgy választjuk meg, hogy a száraz készítmény vastartalma mintegy 2,5—35, célszerűen 28 súly% legyen. A száraz készítményt előnyösen olyan menynyiségbem adjuk a literenként 5—20 g citromsavat és 15—150 g hexitkomponenst tartalmazó injekciós oldathoz, hogy a kész injekciós oldat vastartalma legföljebb 110 mg, előnyösen 100 mg Fe/ml legyen. A tejsavat és a vízoldható szénhidrátot tartalmazó oldatot a ferri-oldat beadagolása alatt célszerűen 15—;12i5 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 50—70 C°-on tartjuk, miknelleitt- minden ferri-oldatrészlet beadagolás után a beadott lúgos, oldat mennyiségét úgy állapítjuk mag, hogy a lúgos oldat hozzáadása után az elegy pH-ja 4,0—8,0, előnyösen 6,5—7,6 értékek közqtt legyen. A száraz készítmény felvételére szolgáló, citromsavat és hexit-toomiponenst tartalmazó oldatot a száraz készítmény beadagolása alatt célszerűen 15—125 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 50—7:0 C°-on tartjuk. Miután a száraz készítményt az oldatban felvettük, az oldat pH-ját úgy állítjuk be, hogy az oldat pH-ja a sterilizálás előtt 5,0—8,0 előnyösen 6,0—7,7 értékek között legyen. A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesebben megvilágítjuk. 1. példa: A későbbiekben felhasználására kerülő lúgos oldat 2250 ml desztillált víziben 450 g NaOH-t taintalmaz. 324 g dextrin, 150 ml tejsav és 180 ml fent leírt lúgos oldat elegyéhez 8 részletben 672 g ferriklorid (PeCl3-6 H 2 0) 900 ml desztillált vízzel képezett oldatát adjuk. Minden ferrikloridoldaitrészlet beadása után a reakciióelegyet keverés közben 180 ml fent leírt lúgos oldattal semlegesítjük, miközben az elegy hőmérsékletét vízfürdőivel 60 C°-on tartjuk. A ferriklorid beadagolás befejezésekor az oldat pH-ját a fent leint lúgoldaittal 7,1-re állítjuk, az oldatot 65 percen át 60 C°-on melegít jüík, majd 30 C°-ra hűtjük és vízzel 5400 ml térfogatra hígítjuk. Az így előállított ferrikolloidot keverés közben 21,6 liter hígított etanollal (5 rész 99,5%-os etanol -f- 1 rész desztillált víz) kicsapjuk, és a csapadékot 2 óra elteltével leszűrjük. A csapadékot 60 C°-ra melegített, 150 ml tejsavat, 180 ml lúgo'ldatot és 3600 mii desztillált vizet tarT talmazó laiktátoldatban felvesszük. 25 perc múlva az anyag teljesen feloldódik. Az oldat pH-ja ekkor 4,6, amelyet lúgöldattal 7,2-:re állítunk be. Az oldatot 50 perc alatt keverés közben 60 C°-'.ra melegítjük, majd további keverés közben 30 C°-ra hűtjük. Az oldatot szűrjük, 5400 ml-tre hígr'tjuk, majd a ferrikolloidot keverés közben 21,6 liter fenti összetételű etanol-víz eleggyel kicsapjuk. A.csapadékot szűrőn összegyűjtjük, alkohollal mossuk, majd vákuumban 40—i50 C°-on szárítjuk. 355 g fenti módon kapott száraz készítményt részletekben, keverés közben 100 ml (kb. 70%os) szorbit oldat és 500 ml desztillált vízben oldott 17,0 g citromsav (egy kristályvizet tartalmaz) 60 C°-ra melegített elegyéhez adjuk, a kapott oldat hőmérsékletét ezután 65 percig 60 C°-on tartjuk. Az oldat pH-ját lúgöldattal 7,7-re állítjuk, majd az oldatot desztillált vízzel 1000 ml-re hígítjuk és szűrjük. Az oldatot ezután injekciós üvegekbe töltjük, amelyeket végül 20 percen át 120 C°-on sterilizálunk. A sterilizált vastartalmú oldat összes vastartalma 99,7 mg Fe/ml, pH értéke 6,3, viszkozitása 20 C°-o;n 17,9 cP, fagyáspontcsökkenése 3,02 C° és fajsúlya 1,230 g/cm3 . Az első etanol-adalék hatására kicsapódoítt ferrikolloidot a példa szerint ismételten laktátoldatban feloldva, majd ismételten kicsapva tisztább, és jobb diszperzitású .kolloidot kapunk. A találmány szerint előállított vasíkomplex molekulasúlyának meghatározására 40 0O0-es molekulasúlyú dextránníal szemben 0,9%-os NaCl oldatba szuszpendált Sephadex G 2O0w (Pharmacia Uppsala, Svédország) felhasználásával gálszűrést hajtottunk végre. Megáillaipítottuk, hogy a találmány szerint előállított készítmény főrésze olyan frakció formájában van jelen, amely a gélen a 40 000 molekulasúlyú dextránnál gyorsabban halad át, azaz a találmány szsriíit előállított komplex molekulasúlya 40 000 fölötti érték. 2. példa: 51,5 g az 1. példa szerint előállított száraz készítményt keverés közben részletekben 7,5 g mannit és 3,0 g citromsav (egy molekula kristályvizet tartalmaz) 75 ml desztillált vízzel képezett, 65 C°-ra melegített oldatához adunk. A beadagolás után az elegy hőimérsékietét 50 percen át 68—70 C°-cn tartjuk. Az elegy pH-ját lúgoldattal 7,5-re állítjuk, és az oldatot 150 ml 10 15 20 25 SO 35 40 45 50 55 60 2
