156442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív szubsztiuált amidinek előállítására
15 156442 16 karbamid, amelynek olvadáspontja kb. 199". Ezt a nyersterméket etánszulfonát formájában N-etánszulfonsavból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 219—220°, vagyis a 9. példa szerint kapott termékkel azonos. 8. példa: Az 1. példa szerinti eljárással 3,4-diklóranilint átalakítunk 3,4-diklórfenil-foiguanid-hidrogénkloriddá. A termiek fehér tűkristályok formájában válik ki vizes közegből. Olvadáspontja 230° (a megfelelő bázis alkoholból fehér lemezkristályok formájában különíthető el, olvadáspontja 154°). A biguanidot az 1. példa szerinti módszerrel l-aniliinio-3-(3,4-diklórifenil)-karbamid-etánszulfonáttá alakítjuk át, amely vízből fehér prizmák formájában válik ki, olvadáspontja 224°. (A megfelelő bázis vízből való leválasztás során víztartalmú fehér tűkristályokat képez, olvadáspontja 95—98°.) 9. példa: 11,8 g p-ciánanilint 50 ml 2 n sósavban 90°on feloldunk és az oldathoz keverés közben 8,4 g diciándiamidot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 30 percig .melegítjük. Melegítés közben p-ciánfenilbiguanid-hidrogénklorid válik ki. Hűtés után 20 g sóformájú terméket gyűjtünk össze és vízzel mosunk. A termék olvadáspontja 277° (bomlik). A kapott sóformájú terméket vizes közegben ezüst-etánszulfonáttal visszük icserebom'lásba, amikoris pHcianfenil-bigiuanid-e'tainszulfonat-oldatot kapunk, amelynek bapárlásaikor a kristályos só kinyerhető. A nyersterméket alkoholból átikristályosítijuk, a tiszta termék fehér lemezkristályos formában válik ki, olvadáspontja 209—2.11°. 13,5 g p-ciánfeinilbiguanid-etánszulfonátot 120 ml etánszulfonsavban szobahőmérsékleten feloldunk, smikoris színtelen prizmák formájában l-aniHinio-3-(4-ciánfenil)-karbam:iid-etánszulfonát lassú kiválása kezdődik meg. A termék olvadáspontja 218—219° (bomlik). 7 napos állás után 5Qíy0 -os, hosszabb állás után 80%-os termelés érhető el. A karbamid-etánszulfonátsó forró vízben képzett oldatát 10 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A bázis fehér prizmás jellegű tűkristályok formájában válik ki, olvadáspontja 205J (bomlik). 10 g p-ciánfienilbiguanid-etánszulfönátot 500 ml etánszulfonsavban feloldunk, majd az oldathoz 20 g nátriumnitrit koncentrált vizes oldatát csepegtetjük. A kezdetben képződő pehelyszerű csapadékot ismét feloldjuk, amikoris az ismételt lecsapásnál bomlás tapasztalható. 2 óra eltelte után a kapott szilárd terméket összegyűjtjük és hideg vízzel mossuk. A mosott terméket forró vízben feloldjuk és 10 n nátriumihidroxidot adunk hozzá. Ekkor viszonylag színtelen prizmás jellegű tűkristályok formájában l-anilino-3-(4-ciánfe:nil)-karba:mid-etánszulfonát válik ki, amelynek olvadáspontja 205° (bomlik). 10. és 11. példák: 5 l-amidin>o-3-(2-klár-4-eiánfenil)Hkarbamid-etánszulfonát hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következő' komponensekből állítunk össze: 10. példa 11. példa 10 Amidino-karfoamidetánszulfonát 100 mg 200 mg laktóz, B.P. 125 mg 100 mg keményítő, B.P. 60 mg 70 mg magnéziumsztearát, B.P. 5 mg 10 mg 15 A 10. példa szerinti tablettákat nedves granulálással kikészítjük és a tabletták komprimálásánál granulálószerként 10%-os zselatinűldatot használunk. A 11. példában granuláló-20 szerként polivinilpirrolidon alkoholos oldatát alkalmazzuk. 12. példa: 25 7y92 g p-aminobenzoltrifluorid-hidrogénikloiridot, 10,08 g diciánamidot, 7,4 ml koncentrált sósavat és 20 ml vizet visszafolyató hűtő alatt 15 percig hevítünk, majd a képződő oldatot lehűtjük és meglúgosítjuk. Az olajos formában 20 kiváló bázis megszilárdul és ezt éterrel extraiháljuk. Az éteres kivonatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml N-etánszulfonsav-oldattban 90°-ra felmelegítjük. 2 órás melegí-35 tés után a reakcióelegyet lehűtjük és 6,5 g kristályos terméket elkülönítünk. Metanolból való átkristályosítás után fehér prizmák formájában 222° olvadáspontú l-amidino-3-p-trifluormetilfenilikarbamid-etánszulfonátot ka-40 punk. (A megfelelő bázis vizes közegből fehér leveles kristályok formájában válik ki, olvadáspontja 173°.) 13. példa: 45 6,8 g 4-klór-3-nitroanilin, 5,04 g diciándiamid és 15 ml 4 n sósav keverékét visszafolyató hűtő alatt 15 percig melegítjük, majd a reakciókeveréket forrón szűrjük. A szűrésnél csak 50 kevés szűrhetetlen maradék tapasztalható. A szűrletet meglúgosítjuk, a nyers bázisos terméket elkülönítjük, és összesen 300 ml hideg 0,2 n ecetsavval megnedvesítjük. Az oldhatatlan 2,3 g maradékot alkoholból átkristályosítjuk, 55 amikoris kevéssé oldható barnássárga prizmás termék formájában l-amidino-3-(44dór-3-mtrofenil)-karbamid acetátját kapjuk (bomlik). Az ecetsavas kivonatot meglúgosítjuk és a kivált bázist vizes alkoholból átkristályosítjuk. 6,5 g 60 l-(4-klór-3-nitro)-fenübiguanidot kapunk barna prizmák formájában, amelynek olvadáspontja 164°. A biguanidot az 1. példa szerinti módszerrel l-amidino-3-(4-klór-3-nitrofenil)-karbamid-etánszulfonáttá átalakítjuk. Ez a termék 65 metanolos közegből halványsárga prizmák for-8
