156436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mozgásszervi betegségek terápiájában felhasználható gyógyszerkészítmény előállítására
3 156436 4 vörösvérsejt és vesekárosodást idézhet elő az állatkísérletek szerint. Miután a találmányunk szerint előállított gyógyszerkombináició komponensei között — az alkalmazott 3 : 2 arányiban 5 — szinergizmus van és ennek következtében az „Aminofenol" szokásos adagjánál kevesebb is elegendő az azonos hatás biztosítására, a károsító mellékhatások veszélyét is mérsékeljük. Nevezetesen: az „Aminofenol" szokásos egy-10 szeri 'adagja 0,6—il,0 g, a találmányunk szerinti kombináció pedig 0,1 g ,,Aminofenol"-t tartalmaz. A találmányunk értelmében előállított készít-15 meny komponensei közötti szinergizmust tengeri malacok fogpulpájánafc elektromos ingerlése által kiváltott fajdalomra adott reakció regisztrálásával kívánjuk bizonyítani. (L.: Kísérletes Orvostudomány, 1963, 1. sz.) Eredményeink 20 közül a mellékelt ábrákon illusztráljuk: Jelen találmányunk tárgya eljárás mozgásszervi betegségek ttherapiájóiban felhasználható gyógyszerkészítmény előállítására, amelynek lényege, hogy szinergetikus hatású, N-izapropil^-metil^^propil-l^S-propandiol-dikíarha'mát-tartalmú gyógyszerkombinációt állítunk elő oly módon, hogy N-izqp!rop:il-!2-metil-;2ipropil-l,3-propándiol-diikarbamátot és N-acetihp-aiminofenolt gyógyászatilag alkalmas vivőanyagokkal keverünk és a gyágyszergyártás önmagukban ismert módszereivel orális, rektális, vagy parenterális adagolásra alkalmas formában kiszerelünk. Az N-acetil-p-i(aminofenol) .(továbbiakban „Aminofenol") ismert vegyület, amelyet a pharmacologia fájdalomcsillapítóként említ. 2>00 mg/ kg adagban per os adva erősebib hatású a 0,5 ml/kg ív. adott NoiVamidazophen-nál. LD50 értéke patkányon po. 3200 mg/kg. A vegyület hátránya, hogy nagyobb adagok tartós használata 1—>2. ábra 100 mg/kg 100 mg/kg —.—.—.—.— 100 mg/kg 3—4. ábra 30 mg/kg 50 mg/kg —.—.—.—.— 100 mg/kg 5—6. ábra 30 mg/kg 50 mg/kg Az ábrán feltüntetett koordináta rendszerben az Ra az állatnak a legalacsonyabb feszültségre adott legelső válaszának értéke (alapérték), amely a pontosan 0,5 mp-ig tartó 40/sec. frekquentia 0—6 V feszültség között változó ingerlés során jelentkezik. Az Rm pedig a feszültség fokozatos növelésével kiváltott maximális fájdalomérzés értéke. Miután a kísérleti állatok ezen értékei egyénenként erősen ingadoznak, a koordináta-rendszeriben a relatív értékek szerepélnek, melyek a gyógyszer beadása előtt és után 10—ilfl állatnál talált értékkülönbségek számtani középértékei (zíRa , ill. zlRm). A koordináta-rendszerben az idő függvényében ezt az értékkülönbséget (ARa , ül- /ÍRm) ábrázoljuk. Az ábrák alapján megállapítható, hogy a két szer 3 : 2 arányú keverékének 30, 50, 100 mg/kg mennyisége jobb effektust fejt ki mind az alap (Ra ), mind a maximális fájdalom (R m ) érzésének csökkentésében, mint a külön-külön adott két komponens 30, 50, 100 mg/kg menynyiség együttesen. Az effektusbeli különbségek mind az első órában, mind az ötödikben kifejezettek és a szinergizmus fennállását bizonyítják. Ezt bizonyítja továbbá az a körülmény is, hogy a keverék arányát 3 :2-ről 1 : l-re változtatva a fájdalomcsillapító hatás nem növekedett, hanem éppen csökkent, ami a „Dikarbamat" izomelernyesztő hatásának túlsúlyra jutásával magyarázható. A klinikai vizsgálatok, amelyeket különböző mozgásszervi megbetegedésben szenvedő betegeken vizsgáltunk, a piharmacologiai vizsgálatokon túlmenően azt látszanak igazolni, hogy voltaképpen nem csupán szinergetikusan foko,,Dikarbamat" „Aminofenol" 3 : 2 arányú kombináció 3 : 2 arányú kombináció 3 : 2 arányú kombináció 3 : 2 arányú kombináció 1 : 1 arányú kombináció 1 : 1 arányú kombináció zott fájdalomcsillapító hatással állunk széniben, hanem a ,,Dikarbamat"-ra jellemző hatások fokozódnak az „Aminofenol" hatására, tehát a fájdalomcsillapító hatással együtt a készítmény izomrelaxans és tranquillans hatása is fokozottabb, mint a nála harmadrésszel több „Dikarbamat" önmagában való adagolása esetén. A készítmény tehát mind tranquillans, mind izomrelaxans, mind analgetikius hatás szempontjából felülmúlja azt a hatást, amely a komponensek egyszerű addiciőjától várható. Bebizonyosodott, hogy a szinergizmus miatt a két hatóanyag különidejű adagolásakor szokásos mennyiségnél lényegesen kevesebbre van szükség a két szer 3 : :2 arányú együttes adásakor és ez sem toxikológiai, sem gazdaságossági szempontból nem hanyagolható el. A széleskörű klinikai vizsgálatok összehasonlító jellegűek voltak: a kizárólag 200 mg „Dikarbamat"-ot tartalmazó „A" készítményt 588 betegen, a 150 mg „Di:karbamat"-ot 4- „Aminofenol"-t 100 mg-ot tartalmazó „B" készítményt 1373 betegen vizsgálták. A kiértébelésben 178 klinikai, kórházi, rendelőintézeti osztály 209 kísérletező csoportja kapott kísérleti anyagot, tájékoztató irodalmat és olyan kiértékelő kartonokat, amelyek a kitöltés és a visszaküldés után alkalmasnak látszottak a készítményre vonatkozó therápiás megfigyeléseknek statisztikai értékelésére. Mint ez az előzetes pharmacologiai vizsgálatok alapján váriható volt, a B-jelzésű készítmény — a komponensek közötti szinergizmus következtében — hatékonyabb. A gyógyult (-\—|-) és 10 15 20 35 40 45 50 55 60 2
