156423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-acil-3-indolil-alifás savszármazékok előállítására
13 156423 14 hen. A reakció általában akkor megy végbe, ha a reakcióelegyet 70 C° és 200 Cc közötti hőmérsékleten hevítjük. Ha azonban a reakció magától nem megy simán végbe, eljárhatunk oly módon, hagy oly oldószert alkalmazunk, amely alkalmas arra, hogy forralás közben a képződő vizet azeötróposan az oldószerrel együtt ledesztilláljuk; ilyen oldószerként pl. a benzol, toluol vagy xilol alkalmazható. Eljárhatunk oly módon is, hogy a hevítést valamely erre alkalmas dehidratálószer, pl. megfelelő mennyiségű vízmentes nátriumszulfát jelenlétében eszközöljük, a dehidratáló reakció elősegítése érdekében. Olyan esetekben, amikor a kiindulóanyag R° helyén alkilcsoportot, pl. terabutilcsoportot tartalmaz, a vegyületet valamely akrilszulfonsav jelenlétében kezeljük, amikoris a hidrolízis "végbemegy, anélkül,, hogy a savamidkötés bomlást szenvedne és így ez utóbbi kötés sérelme nélkül jutunk a. kívánt szabad savszármazékhoz. A fenti eljárás kiindulóanyagaként felhasználásra kerülő l-acil-3-hidroxi-2,3-dihidro-3-indolil-ecétsav-származékok oly módon állíthatók elő, hogy valamely megfelelő 1-acil-indoxil-származékhoz egy halogénezett savésztert adunk és az elegyet valamely nem-poláros szerves oldószerben, fém-cink szemcsék jelenlétében, szükség esetén egy jódkristály hozzáadásával, keverés közben hevítjük. E reakció lefolyását pl. a csatolt rajz szerinti (K) reakcióképlet szemlélteti. Ha a deihidratálási reakciót és az észter hidrolízisét együtt folytatjuk le, reakciótermékként a kívánt szaibad l-(2',4'-hexadienoil)-2--metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsavhoz juthatunk. A fenti eljárásmód szerint pl. az alább felsorolt új vegyületeket állítottuk elő: l-(2',4'/ -hexadienoil)-2-metil-5-metoxi-3-indoIil-ecetsav, l-(2',4'4iexadienoil)-2-metil-4-<metoxi-3-indolil-ecetsav, l-(2',4'-hexadienoil)-2-imetil-6-imetoxi-3-indolil--eoetsav, 1 - (2', 4 '-hexa di enoil)-2 -smetil-S ->metilti o-3 -ind ólil-eeetsav, l-.klóracetil-2Hmetil-5-metoxi-3-.indolil-ecetsav, l-klóracetil-2,5-dirnetil-3-indolil-ecetsav, l-krotonoil-2-metil-4-metoxi-3-indolil-eoetsav, l-akriloil-2-metil-5-metoxi-3-indolil~ecetsav, l-n-'dekanoil-2Hmetil-5^metoxi-3-indolil-ecetsav, l-n-hexanoil-2-me, til-5-kló:r-3-indoli l l-ecetsav, l-(3'-którpropionil)-2-imetil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav, l-(3'-imetilakriloil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav, l-(4'-klórfoutiloil)-5-metoxi-3-indolil-ecetsav, l-butiloil-5-metoxi-3-indolil-eeetsav, l-butiloil-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav, l-but.iloil-2-metil-3-indolil-ecetsav, l-butiloil-2-metdl-5-klór-3-indolil-e cetsav. Előállíthatók továbbá az (I) általános képletű l-acil-3-indolil-alifás savszármazékok a találmány értelmében oly módon is, hogy valamely, csatolt rajz szerinti (XIV) általános képletű 1--acil-2,3-dihidro-3-indoMl-alifás savszármazékot — e képletben R1, R 2 , R 3 és R 6 jelentése'megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — dehidrogénezésnek vetünk alá. Ehhez a ddhidrogénezési reakcióhoz közegként valamely nempoláros szerves oldószert, mint benzolt, xilolt vagy toluolt, vagy más szerves oldószert, pl. acetont, ecetsavat, kloroformot, etanolt vagy metanolt alkalmazhatunk. Oxidálószerként klorál, szeléndioxid, halogének vagy más hasonló oxidálószereík használhatók. A fenti eljárásmód szerint .könnyen előállíthatók pl. az alább felsorolt vegyületek: l-klóracetil-2-metil-5Hmetoxi-3-indolil-ecetsav, «-(l-klórafoatil-2-metil-5Hmetoxi-3-indolil)-propionsav, l-klóracetil-2-«imetil-5-klór-3-indolil-ecetsav, l-'klóracetil-2-metil-5-mietiltio-3-indolil-eceitsav, l-klóracetil-2,5-di;metil-3-indolil-ecetsav, l^akriloil-2-metil-5-metoxi-3-indolil -ecetsav, l-(2',4'-hexadienoil)-2^metil-5-'metoxi-3--indolil-ecetsav, l-(2',4'-hexadienoil)-2-metil-4-mei toxi-3-indolil-ecetsav, l-(2',4'-hexadienoil)-2^metil-3-indolil-ecetsav, l-(2',4'-hexadienoil)-2-metil-6-(metoxi-3-indolil-ece'tsav, l-(2',4'-hexadiienoil)-5-metoxi-3-dndohl-ecetsav, l-n-dekanoil-2-metil-5-metoxi^3-indalil-ecetsav, l-n-oktanoil-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav, l-izo)butiroil-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecets.av. A fenti eljárás kündulóanyagául szolgáló 1--acil~2,3-dihidro-3-indolil-alifás savszármazékok jó termelési hányaddal állíthatók elő valamely megfelelő 2,3-dihidro-3-indolttl-alifás savszánmazéknak a 'kívánt aeilkloriddal valamely alkalikus szer jelenlétében történő reagáltatása útján. A találmány szerinti eljárással előállítható új l-acil-3-indolil-alifás savszármiazékok hasznos gyógyszerek, amelyek igen jó gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsökkentő, valamint arterioszkleirozis-ellenes és hiperíkolaszterinémia-ellenes hatásokkal rendelkeznek. Így pl. az új l-(2',4'-hexadienoil)-2-metil-5--metoxi-3-indolil^ecetsav a farmakológiai vizsgálatok eredményei szerint feltűnően csekély toxikusságot és kitűnő farmakológiai aktivitást mutat, így terápiás szélessége rendkívül nagy, amint ezt az alábbi táblázat adatai is -mutatják: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
