156420. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenztiazepin-származékok előállítására
156420 10 dőhőmérsékleten viss-zafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlése után a reakcióikeveréket 200 ml benzollal hígítjuk, és 70 ml 3 n nátromlúggal, majd kétszer 100—100 ml vízzel kimossuk. Ezután 300 ml 15%-os vizes s borkősav oldattal extraháljuk, a kivonatot kétszer 75—75 ml benzollal mossuk, és 75 ml tömény nátronlúggal meglúgosíitjuk. A kivált bázist 400 ml benzollal kirázzuk, a benzolos kivonatot 150 ml vízzel mossuk, és bepároljuk, JQ A bepárlási maradékot ötszörös mennyiségű vízmentes etanolból kétszer átkristályosítva tiszta 4-.(4^metilHpipera.ziniiH)-tieno[2,í3-b]![l,5]benzotiazepint kapunk 112—114° olvadásponttal. 15 4. példa: 7-MetólJ4H(4HmieMMpiperiaEM benzoitiaze'pin a) 4-Metil-2-nitrotfei nil-2'-tieniilszulfid 380 g 4-metil-2-nitrofenil-2'-tienilszulfid, 358 g vaspor, 250 ml izopropilalkohol ós 1,65 1 víz forrásban levő keverékéhez hozzácsepegtetünk beverés közben 1 óra alatt 290 ml 20%-os kénsavat, majd további 3 óra hosszat forrni hagyjuk. Lehűlés után 60°-on 1 liter kloroformot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten leszűrjük. A szűredéktől elválasztott kloroformos réteget 200 ml vízzel mossuk, káliumkarbonát fölött megszárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot nagyvákuumban ledesztilláljuk. A főfrakció 0,08 torr nyomás alatt 130—139°-on megy át; ez a tiszta 4-metil-2-aminofenil-2'-tienilszulfid. c) 4-Metil-2-izocianatofenil-2'-tienilszulfid 2,6 1 toluolban oldott 399 g foszgénhez foszgén lassú bevezetése közben —5 — C°-on kb. 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 454 g 4-metil-2-jaiminofeml-2'-tienilszulfidnak 2,9 1 toluollal készült oldatát. A foszgén bevezetését folytatva a reakciókeveréket lassan 140° olajfürdőhőmérsékletre hevítjük, és visszafolyató hűtő alatt 15 percig forraljuk. Ezután kb. 1 óra hosszat száraz nitrogéngázt vezetünk bele a fölös foszgén eltávolítására. A reakcióoldatot bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban ledesztillál-20 3,9 1 metanolban oldott 186 g nátriumbidroxidhoz szobahőmérsékleten keverés közben előbb 15 perc alatt 45,3 g 2-merkaptotiofént, 25 majd V2 óra alatt 668 g 4-kliór-3-nitroitoluolt adunk. Ezután a keveréket 5 óra hosszat 90° fürdahőmérsékleten visszaifolyató hűtő alatt forraljuk. 10°-ra való lehűlés után szűrőre viszszük, hideg metanollal és vízzel kimossuk, és 30 megszárítjuk. Háromszoros mennyiségű vízmentes etanolból átkristályosítva tiszta 4-metil-:2--niitrofenil-2'-rtiienalszulfidot kapunk 80—82° olvadásponttal. 35 b) 4-Metil-2^aminofenil-2'-t;ienilszulfid 40 juk. 0,01 torr nyomás alatt 126—136°-on desztillál át a tiszta 4jmetil-2-izocianatofenil-2'-tienilszulfid. d) 7-Metil-4,5-dihidro-tienoí[2,3-b][l,5] benzotiazep in-4-on 1,8 1 o-diklór!benzolban szuszpendált 228 g alumíniumkloridhoz 100° belső hőmérsékleten 15 perc alatt ihozzácsepegtetjük 486 g 4-mietil-2-izocianatofenil-2'-tienilszulfidnak 1,8 1 o-diklórbenzollal készült oldatát, és a kapott reakciókeveréket 150° belső hőmérsékleten 1 óra hosszat reagálni hagyjuk. 20°-ra való lehűtés után a reakciókeveréket 1000 g jégre öntjük, és vízgőzdesztillációnak vetjük alá az összes 0--diklórbenzol eltávozásáig. A desztillációs maradékot szűrőre visszük, a szűrési maradékot 2,7 1 acetomnal felforraljuk, szűrjük, és szárítjuk. Négyszeres mennyiségű dimetilformamidból átkristályosítva tiszta 7-metil-4,5-dihidro-tienoi[2,3-b]![l,5]ibenzotiazepin-4-ont kapunk 257 —259° olvadásponttal. e) 7-Metil-4-klór-tieno[2,3-b]1 [l,5]benzotiazepin 30,0 g 7^metil-4,5-dihidro-tienó[2,3-b]|l,5]benzotiazepin-4-on, 8,8 g N,N-dimetilamlin és 245 ml foszforoxiklorid keverékét 2 óra hosszat keverés köziben 140° fürdőhőmérsékleten viszszafolyató hűtő salait forraljuk. Ezután vákuumban teljesen bepároljuk, és a maradékként kapott nyers 7-metil-4-klór-tieno[2,3-b]{l,5] benzotiazepint közvetlenül felhasználjuk a további műveletekre. f) 7-Metil-4-(4-metil-piperazinil-l)-tieno[2,3-b][ 1,5] b enzotiazepin 32,2 g 7-metil-4-klór-tieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin, 60,7 g imonometilpiperazin és 250 ml xilol keverékét keverés közben 180° fürdőhőmérsékleten 1 1/2 óra hosszat visszafolyató hűtő 45 alatt forraljuk. Szobahőímérsékletre való lehűtés után 200 ml benzollal hígítjuk, 70 ml 3 n nátronlúggal, majd kétszer 100—100 ml vízzel mossuk, ezután 300 ml 15%-os vizes borkősavoldattal extraháljuk, a borkősavas kivonatot 50 kétszer 75—75 ml benzollal mossuk, és 75 ml tömény nátronlúggal ímeglúgosítjuk. A kivált bázist 400 ml benzollal kirázzuk, a benzolos kivonatot 150 ml vízzel mossuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot ötszörös mennyiségű 55 etilacetátból kétszer átkristályosítva tiszta T-metil-4-(4-metil-p'iperazinil-l )-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzotiazepint kapunk, 138—140° olvadásponttal. 60 5. példa: 7-Bróm-4-(4-metil-piparazinil-l)-tieno[2,3-b]i[l,5]benzotiazepin 65 a) 4-Bróm-2-nitrofenil-2'-tienilszulfid 5
