156418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzotiepin-származékok előállítására
156418 6 kromatográfiai úton) vagy kémiailag (pl. sók képzésével, azok kikristályosításával, majd elbontásukkal lúgos közegben). Ezekben a műveletekben a só anionjának természete közömbös, egyetlen követelmény az, hogy a só jól definiált g legyen, és könnyen, kristályosodjék. A találmány szerinti eljárással előállított új termékek átalakíthatók savaddiciós sóikká ós kvaterner aimmóniumsóikká. Az új termékek savakkal alkotott addíciós, sói a termékeknek 10 alkalmas oldószerekben savakkal való reagáltatásával készíthetők; szerves oldószerekként pl. .alkoholok, éterek, ketonok vagy klórozott szénhidrogének használhatók; a keletkezett só oldatának .esetleges koncentrálása után. kicsapó- 15 dik, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. Az új termékek kvaterner ammóniumsói a termékeknek reakcióképes észterekkel való reagálásával készíthetők, adott esetben egy szerves 20 oldószertben, közönséges hőmérsékleten vagy gyorsabban enyhe hevítéssel. • A találmány szerinti eljárással előállított új termékeknek, valamint addiciós sóiknak és kvaterner ammóniumsóiknak értékes farmakodina- 25 mikai tulajdonságaik vannak; nagyon, hatásosak a központi idegrendszerre, mint neuroleptikumok, csillapítószerek, nappali nyugtatószerek; ezenkívül jó antafoisztamin, antiszerotonin, görcsoldó és hányásgátlö hatásuk van. Fizioló- 30 giai állatkísérletekben jó eredményeket .mutattak iperorálisan alkalmazott 0,1—&0 mg/kg élősúly adagokban. Gyógyászati célra az új vegyületek felhasználhatók akár a bázis, akár addiciós sói vagy 35 kvaterner .ammóniumsói alakjában, feltéve, hogy ezek gyógyászatilag elfogadhatók, azaz nem toxikusak az alkalmazott adagokban. Gyógyászatilag elfogadható addiciós sókként megemlíthetők a szervetlen savak sói, mint pl. 40 szulfátok, nitrátok, foszfátok, és szerves savak sói, mint pl. az acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, teofillin-aicetátok, szalicilátok, fenolftalinátok, metilén-!bisz-/?-oxinaftoátok, valamint a megfelelő 45 savak helyettesített származékainak sói. Gyógyászatilag elfogadható kvaterner amsmóniumsókként megemlíthetők a szervetlen vagy szerves észtenszármazékok, mint pl. a klór-, bróm- vagy jódmetilátok, -netilátok, -aHilátok 50 Vagy benzilátok, a metil- vagy etilszulfátok, a benzolszulfonátok vagy e vegyületek helyettesített származékai. Az I általános képletű vegyületek közül kü- 55 lönösen ki kell emelni azokat, amelyek képletében X halogénatomot jelent, ée ezek közül elsősorban a következőket: 2-klór-ll-[l-i(4^metoxi-benzil)-4-piperidil]-dibenzoi(b, f Jtiepin, 2-klór^lil^(il-met, i.P4-piperidil)-1.0,ilíl-dihidro-dibenza(íb,f)tiepm, 2-klÓ!r-l, l-[il-i(4^metoxi-ben.z l il)-4-piperidil]-jfO,l]l-dilhid:ro-dib.e:nzo((b,f)tiapin, valamint ezeknek savakkal alkotott addiciós sói és kvaterner ammóniumsói. Az alábbi példák mutatják a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását, anélkül azonban, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk (meg. A példákban alkalmazott nomenklatúra a következő képleteken alapul: , helyettesítő 1. példa: 1,2,3 g 10-hi.droxi-.l l0-(l-im.etil-4-.piperidil)-a0,l:l-dihidro-dibeln,zo(b,if) , tiepinnek 240 ml vizes n metánszulfonsav-oldattal készült oldatát 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az oldatot 50 ml 10 n nátronlúggal meglúgosítjuk, és a kivált olajat két ízben öszszesen !600 ml éterrel extrahálva elkülönítjük. A szerves oldatokat egyesítjük, vízmentes káliumkar'banát fölött megszárítjuk, és bepároljuk. A kapott 111,8 g maradékot feloldjuk 16,5 ml forrásban levő izopropiléterben. Az oldatot 5 óra hosszat 5°-on tartva kristályok válnak ki, ezeket szűrőre visszük, két ízben összesen 10 ml jéghideg izopropiléterrel mossuk, és 20 torr nyomás alatt megszárítjuk. 9,i5 g 10-{l-metil-4-jpiperidil)-idibenzo(b,f)tiepint kapunk 95—96° olvadásponttal. A kiindulási anyagként használt lO-^hidroxi-10-(l-.m.etil-4-piperidil)-10,ll-dihidro-dibenzo(b,f)tiepin (op.: 150°) a .következőképpen állítható elő: li0-Oxo-10,lil-dihidro-d:ib.e! nzo(b,f)-tiapint készítünk J. O. Jilek és munkatársai módszere szerint [Monatsh. Cham. 9.6, 182 !(Ü965)]. 19,;2 g 10-oxo-l 0,11 -dihi dro-dibe!nzo<(b,f)-tiepint éteres közegben —70°-on 26,9 g 4-, b:róm^piridinből készült 4-piridil-litiummal reagáltatva, 22,7 g 10-hidroxi-10-'(4-piridil)-ll 0,ll-dihidro-dibe'nzoíb^fjtiepint kapunk 248° olvadásponttal. 2-klór-)lll-((l-imetiÍ-4-piiperi'dil)-ddbénzoi(b,f)tiepin, 2-klór^ll-i(l-:metil-il,2,í3,6-tetrahidro-4ip, ir.idil)-dibenzo(b,f)tiepin, 2-klór-ll-[l-i(4-(m.etoxi-benzil)-l,2,3,i 6-tetrahidro-4- piridíI]-dibenzo{b,f)tiepin, 60 65 20,9 g 10^hidroxi-1 10^(4-pimdil)-10,,l.l-dihidrodlbe.nzoi(ib,f)tÍQpmt acetonitriles közegben 80°-on 130 g ímetilbroimiddal reagáltatva 23 g 4-(10-JhidroxiHl0,l!l-dihidro-10-dibenzof(b,.f)tiepinil)-1-metil-piridiniumbromidot kapunk 178—186° olvadásponttal. 3
