156414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroindazolok előállítására
156414 Ezt a reakciót célszerűen úgy folytathatjuk le, hogy a reagensek ekvimolekuláris mennyiségeit 6—18 órán át vízfürdőn melegítjük, 80—ilOO C° hőmérsékleten. A teriméket rendszerint nyers állapotban használjuk fel az RIÍNHNH^ általa- 5 nos képletű hidrazinnal lefolytatandó következő reakcióban. így a II általános képletű enamin-bisz-tÍQkarboimetilamidot — ahol A morfolino-gyököt, R2 CSNHCH3 gyököt és R3 CH 3 gyököt jelent — 10 úgy állíthatjuk elő, hogy 1 mól IV általános képletű megfelelő enamint — ahol R2 =' = —CS!NÍHCLH 3 — 1 mól metilizotiocianáttal reagáltatunk, de az előállítás lefolytatható közvetlenül l-ímorfolino^ciklohexénből is, 2 mól 15 metilizotiocianáttal való reagáltatás útján. Még jobb eredményeket kaphatunk .azonban, ha 2 mól metilizotiocianátot 1 mól 1-iN-pirrolidino-ciklohexénmel reagáltatunk. Az így kapott 1--pirrohdino^2,!6-dii(tiokiarbometila!mino)-l-:cikl'0- 20 hexén a további eljárási lépésekben a megfelelő l-morfolino-<2,i 6^dii(tiokarlbomietila'm.mo)-l-ciklohexénhez hasonló módon viselkedik. Az olyan I általános képletű vegyületek előállításához, amelyben R2 = —CSNHCH3 , R = 25 = H, R3 = CH 3 és RÍ = fenil vagy a 4. táblázatban felsorolt csoportok egyike, a II. általános képletű vegyületből — ahol A pirrolidinogyök, ,R2 ^CS;NHGSH 3! és R 3 -^CH 3 gyököt jelent — enyhe savas hidrolízissel kapott 2,6-di- 30 (tiokarbametilaími:no)4l-ciklohexa:nont az RJ.NHNH2 általános képletű hidrazinnal reagáltatjuk, ahol RÍ = fenil vagy a 4. táblázatban felsorolt csoportok egyike. A II általános képletű vegyületek és az 35 RjMHNI^ általános képletű hidrazinok közötti reakció lefolyása, valamint a képződött indazolgyűrűben ,az Rx szübsztituens későbbi helyzete általaiban a Pocar et al. által meghatározott sémát követi [Gazz. Chim. Ital., 93, 100—113 40 (1963)]. Hidrazon-képződés megy végbe, és a hiidrazon hidrogémszulfid leihasadása mellett ciklizálódik. Amikor RÍ etoxikarbonil-gyök, az RjNHNHa 45 általános képletű hidrazin és a II általános képletű vegyület közötti reakció lefolyása részben az R2 szübsztituens összetételétől függ. így például, amikor R2 = —CSNHCH3 , a képződött vegyületben Rx etoxikarbonil-gyököt jelent, míg 50 R2 jelentése —GSNHGH 3 , csoport; ezzel szemben, amikor R2 hi drogén atomot vagy metilgyököt jelent, a képződött vegyületben az indazal-gyűrű mentes l-es és 2-es helyzetű szubsztituensektől. Amikor az I általános képletű olyan tetrahidroindazolokat, amelyekben mind R, mind Rí hidrogénatomot jelent, a számított mennyiségű formaldehiddel és hangyasavval reagáltatjuk, az amino-nitrogén metileződik, nem pedig a heterociklusos nitrogén. Ezt a tényt bizonyítja, hogy amikor egy olyan I általános képletű vegyületet, amelyben R, Rt és R 2 jelentése hidrogénatom és R3 metil-gyököt jelent, formaldehiddel és hangyasavval reagáltatunk, olyan vegyületet kapunk, amely különbözik attól a vegyülettől, amelyet a II általános képletű olyan vegyületnek, amelylben R2 hidrogénatom, R3 metil-gyök és A morfolino-csoport, GH3jNHNH 2 -vel való reagáltatása útján kapunk. Az előbbi vegyület képes reagálni benzoilkloriddal, aminek következtében olyan I általános képletű vegyület képződik, amelyben R2 hidrogénatom és R3 metil-gyök. Az I általános képletű vegyületek analgetikus és gyulladásgátló hatékonyságúak, amit az alábbi 1. táblázat is bizonyít, ahol az új vegyületek hatékonyságát két ismert analgetikus és gyulladásgátló anyag, az aminiapirin és a fenilbutazón hatékonyságával hasonlítjuk össze. Általában megjegyezhetjük, hogy az aminopirin kedvező analgetikus tulajdonságokat mutat, azonban gyulladásgátló tulajdonsága rossz, míg a fenilbutazon jó gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik, azonban rossz az analgetikus hatékonysága. A találmány szerinti számos vegyület egyidejűleg mutat nagyfokú analgetikus és gyulladásgátló hatékonyságot, úgyhogy az új vegyületek mind az aminopirinnél, mind a fenilbutazonnál jobbak a reumatikus megbetegedések kezelésében, ,ahol egyidejűleg van szükség gyulladásgátló és analgetikus hatásra. Az 1. táblázatiban feltüntetett különböző aktivitásokat az alábbi próbákkal határoztuk meg: (a) Bianiűhi és Franceschini-féle próba, Brit. J. Pharmacol, 9, 280 (1954). {b) Randall és Selitto-féle próba, Arch. Int. Pharmacodyn, 4, 409 (1'957). i(c) Hendershot és Forsaith^féle próba, J. Pharmacol. Exp. Th, li25, 2:37 (1959). '(d) Winter et al.nféle próba, J. Pharmacol. Exp. Ther., 141, 369 (li963). (e) Wilbelmi-féle próba, Schweiz. Med. Wochr.^ 88, 185 (1958). I. táblázat A vegyület sorszama 1. R Rí 2. H QH5 -3. H C6 H 5 . 4. H C6 H 5 I általános képletű vegyület Rí R3 H CH3 CSNHCH3 CH3 COOH CH3
