156396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,6,8-triszubsztituált-s-triazolo-(4,3-a)-pirazin-származékok előállítására
3 156396 4 pirazin-származékok mellett X helyén acetamido-gyököt tartalmazó pirazin-származékok is keletkeznék. A két termék (melyekiben X jelentése amino-csoport ill. acetamido^csoport) egymáshoz viszonyított aránya, Valamint szétválasztásuk végrehajthatósága R1 és R 2 jelentésétől függ. Azt találtuk továbbá, hogy az X helyén acetaimiido-gyököt tartalmazó (I) képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (III) általános képletű pi:razinilhid;razin-szárimazékot (mely képletben R1 és R 2 jelentése a fent megadott) ajoetat-dont biztosító só jelenlétében valamely ciánhalogeniiddel reagáltatunk. Ciánhalogenidként előnyösen ciánkloridot alkalmazhatunk és a reakciót hígító- vagy oldószerben (pl. víz, etanol vagy ezek elegye) végezhetjük el. A reakciót előnyösen szobaihőmérséklet körüli hőfokon (pl. —10 C° és 30 C° közötti hőmérBÓkleten) és előnyösen 4—9 pH-értéken hajthatjuk végre. A fenti eljárást különösen előnyösen alkalmazhatjuk azon X helyén aioetamido-gyököt tartalmazó (I) képletű pirazin-származék előállítására, melyben R1 jelentése metil-gyök és R 2 j elentése n^propil-gyök. A fent ismertetett eljárásnál az X helyén acetamido-gyököt tartalmazó pirazin-származékok fel tételezésünk szerint az acetil-izocianát képződésén keresztül keletkeznek. Azt találtuk továbbá, hogy az X helyén acetamido-gyököt tartalmazó (I) képletű vegyületek oly módon is előállíthatók, hogy valamely (III) általános képletű pirazinilhidrazin-származékot (mely képletben R1 és R 2 jelentése a fent megadott) aoetilizoeianáttal hozunk reakcióba. Azt találtuk továbbá, hogy az X helyén formamido- vagy acetaimido-gyököt tartalmazó (I) képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) áltialános képletű aminovegyületet (mely képletben R1 és R 2 jelentése a fent megadott) valamely, hangyasaviból vagy ecetsavból derivált acilezőszarrel reagáltatunk. Acilezőszerként előnyösen pl. acetilkloridot vagy eeetsavarihidiridet, vagy ecetsavat vagy hangyasavat — valamely kondenzálószerrel (pl. diicikloihexilkarbiod'iimiddel) együtt — alkalmazhatunk. Azt találtuk továbbá, hogy az X helyén hidroxi-esoportot tartalmazó (I) képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű pirázinilhidrazin^száirmazékot (mely képletben R1 és R 2 jelentése a fent megadott) valamely, szénsavból derivált reakcióképes észterrel vagy halogénvegyülettel hozunk reakcióba, majd szükség esetén a kezdetben képződő terméket valamely bázissal kezeljük. Szénsaviból derivált reakcióképes észterként vagy halogén-vegyületként előnyösen pl. kis szénatoimszáímú klorihaingyiaßaviesztereket (pl. etil-klóilfarmiátot) vagy karbonilkloridot alkalmazhatunk. Megjegyezzük, hogy kis szénatomszámú klórhangyasiaiveszterek felhasználása esetén a kezdetben képződő terméket valamely bázissal (pl. nátriumhidroxiddal) kell kezelni és így jutunk az X helyén hidiroxÍHCSopartot tartalmazó (I) képletű pirazin-származékhoz. 5 A fenti eljárásoknál kiindulási anyagként, felhasznált pirazinOhidirazin-száiimazékok a megfelelő halogénpirazin-származékok (pl. a megfelelő klórpirazin-származékok) és hidrazin reakcójával állíthatók elő. A halogénpirazin-szárrna-10 zékok oly módon állíthatók elő, hogy a megfelelő hidroxipiraziin-származékokat valamely foszforoxihalogeniddel (pl. foszfoiroxikloriddal) hozzuk reakcióba. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyó-15 gyászlati .készítmények előállítására, melyek legalább egy, (I) képletű pirazin-származékot és gyógyászatilag alkalmas, hígító- vagy hordozóanyagot tartalmaznák. A gyógyászati készítményeket orális felhasz-20 nálásra (pl. tabletták, kapszulák, szirupok vagytinkturák) vagy parenterális felhasználásra (pl. steril injekiciáliható vizes oldatok) alkalmas formában készíthetjük ki. A készítmények a használatos exícipienseket tartalmazhatják és a szo-25 kásos módszerekkel állíthatók elő. Megjegyezzük, hogy az (I) képletű pirazin-származékok vízben nem oldódnak ugyan, a vizes fázis pH-jának beállításával azonban megfelelő vizes oldatokat készíthetünk. így pl. az X helyén acet-S0 amido-gyököt tartalmazó (I) képletű vegyületekből oly módon készíthetünk megfelelő vizes oldatokat, hogy a vizes fázis pH-ját 8—9 értékre beállítjuk. 35 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított vegyületeket a betegeknek más, hörgő-görcsöt megakadályozó ismert vegyületekkel együtt is beadhatjuk. Ilyen ismert vegyületként pl. az orálisan vagy injekció útján be-40 adagolható aminoiphyllint, az orálisan beadható ephedrint, aeroszol formájában beadagolható szimpatamiimietikus aminokat (pl. izoprenalint vagy adrenalint) vagy asztma szabályozására felhasznált ikortikoszteroidokat (pl. predniso-45 Iont) alkalmazhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított új vegyületeiket valamely szelektív /J-adrenergikus blokkoló szerrel [pl. l-(4-acet-50 amidafeinoxi)-i3-izopropila:mmo-2-propanol] együtt is beadagolhatjuk, amely meggátolja a pirazin-származék a szívre gyakorolt szimpatoimáimetikus hatásának kialakulását, azonban nem befolyásolja annak a hörgizomzatra kifej-55 tett hatását. Az (I) képletű pirazin-származékok csupán gyenge szimpatomimetikus hatással rendelkeznek és ezért a szelektív /J-adrenergikus blokkoló szerrel együtt történő alkalmazása csak magas (I) képletű pirazin-vegyület-dózisok 60 esetében látszik hasznosnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő fi5 mennyiségek súlyrészefcben értendők. o
