156391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonamid-potenciátor-oldatok előállítására
156391 Találmányunkat nem korlátozzuk bizonyos szulfonamidok felhasználására. Találmányunk szempontjából fontos azonban, hogy a felhasznált szulfonamidok bázisokkal fiziológiailag megengedhető pH értékek mellett megfelelő koncentrációban oldható sókat képezzenek. Ez a pH érték általában 8—11. A sáképzéshez pl. bármely alkália (előnyösen nátriumhidroxid, am'mónium'hidroxid) és szerves aminők (előnyösen alikanolaminok, mint etanolamin, tri-(hidroximetil/metilamin és különösen dietanolamin) alkalmazhatók. Szulfonamidként előnyösen 5,6-dimetoxi-4--szulfanilamido-pirimidin, 3,4-dimetil-5-szulfanilamido-izoxazol, 5-;metil-3-szulfanilamido-izoxazol, 2,4-dimetoxi-6-szulfanilamido-pirimidin és/vagy 4,6-dimetil-2^szulf anilamido-pirimidin alkalmazható. A szulfonamid-patenciátorok az utóbbi években igen nagy jelentőségre tettek szert és a fejlődés még nem tekinthető befejezettnek. Az érdeklődés előterében újabban bázikus, az (I) általános képletnek megfelelő pirim'idin-potenciátorok állnak (mely képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport (különösen metil és etil) és R2 jelentése aril-csoport, különösen egy vagy több kis szénatomszámú alfkoxi-, (különösen metoxi és izobutoxi), amino-, nitro-, :kis szénatomszámú alkil (különösen metil), trifluorimetil-, és hidroxicsoporttal és/vagy halogénatommal (különösen klór) helyettesített fenil-gyök. A kis szénatomszámú alkil-, ill. alkoxi-csoportok kifejezésen legfeljebb 6 szénatomos, egyenes- vagy elágazólánoú csoportok értendők. Előnyös potenciátorok az alábbi vegyületek: 2,4-diamino-5-(i3,4^dimetO'XÍ-benzil)-pirimidi:n, 2,4-diamino-5-(3,4,5-triimetoxÍHbenzil)-pirimidiin, 2,4-diamino-5-(3,4,6^trimetoxi-benziíl)-pirimidin, 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-6-metil-benzil)-pirim'idin és/vagy 2,4-dia,mino-5-(4-klór-benzil)-6--etil-pirimidin. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál a szulf'Oinamid sóját célszerűen lehetőleg kevés vízben oldjuk. Természetesen oly módon is eljárhatunk, hogy a sóképziést az oldással kombináljuk. A szulfonamid koncentrációja a kombinált készítményre számítva általában kb. 1— 40%, előnyösen kb. 10—'30% (a leírásban szereplő %-os adatok súly/térfogat %-ban értendők). A szulfonamid-potenciátort valamely gyógyászatilag alkalmas, szervas, vízzel elegyedő oldószerben célszerűen melegítés közben oldjuk. E célra pl. az alábbi oldószerek alkalmazhatók: 1 mól tetrahidrofurfurilalkohol kb. 3 mól etiléndioxiddal képezett polietilénglikoléterei, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, dimetilacetamid, dietilacetamid, 1,2-propilénglikol, di-1,2--propiléngliköl, l^butilénglikol. Oldószerként különösen előnyösen alkalmazható a glicerinformál (25% 4-hl idroximetil-l,3-dioxolán és 75 % 5-hidroxi-l,3-dioxán) és a 2—15 etilénoxidcsoportot tartalmazó polietilénglikolok, különösen dietilénglikol. A potenciátor-koncentráció a kombinált készítményre számítva általában kb. 1—10%, előnyösen kb. 1—5%. A kombinált készítmények víztartalma általában kb. 5—50% és szerves oldósizer-tartalma 5 kb. 30—80%. A készítményhez bizonyos tulajdonságok (pl. a konzerváló hatás növelése, a viszkozitás csökkentése, a stabilitás javítása, az elviselhetőség javítása helyi érzéstelenítők hozzáadása útján) 10 elérése oéljából adott esetiben előnyösen kiegészítő segédanyagokat adhatunk; e célra pl. etanol, benzilalkohol, butílezett hidroxianizol, szulfitok, stb. alkalmazhatók. A találmányunk szerinti kombinált készít-15 menyek természetesen orálisan is alkalmazhatók (pl. ivóvízhez hozzáadva). Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a pél-20 dákra korlátoznánk. 1. példa: Alábbi összetételű oldatokat állítunk elő: 2í> a) 10 g 2,4-dimetoxi-6-szulfanilamido-pirimidint, 0,3 g dietanolamint és 1,3 g nátriumhidroxidot 75 C°-on melegítés közben 20 ml desztillált vízben oldunk. b) 2 g 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-6-metil-30 -benzil)-pirim:idint melegítés közben 75 C°-on 10 g absz.etanol, 10 g dimetilacetamid és 45 g poliglikol (400) elegyében oldunk. Az a) és b) oldatokat összekeverjük, poligli-35 kol (400)^al (400-as átlagos molekulasúlyú polietilénglikol) 100 ml^re feltöltjük és steril körülmények között szűrjük. 40 2. példa: Alábbi oldatokat állítunk elő: a) 10 g 5-métil-3-szulfanilamido-izoxazolt és 4,2 g dietanolamint melegítés közben 60 C°-on 20 ml desztillált vízben oldunk. 45 b) 2 g 2,4-jdiamino-5-(3,4-dimetoxi-5-!metil-Jbenzil)-pirimidint 75 C°-on melegítés közben 10 g absz.etanol, 10 g dimetilacetamid és 45 g poliglikol (400) elegyében oldunk. Az a) és b) oldatot összekeverjük, poliglikol 50 (400)-zal 100 ml-re feltöltjük és szűrjük. 3. példa: Az alábbi összetételű oldatokat állítjuk elő: 55 a) 20,4 g 5,6-di'metoxi-4-szulfanilamido-pirimidint, 2,7 g nátriumhidroxidot és 0,3 g dietanolamint melegítés közben 60 C°-on 12 g desztillált vízben oldunk. b) 2 g 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-60 -pirimidin t 80 C°-on melegítés közben kb. 50 g 1,2-propilénglikolban oldunk. Az a) és b) oldatokat elegyítjük, 1,2-propilénglikollal 100 ml-re feltöltjük, majd sterilen 65 szűrjük.
