156349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidin-vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 fenoxipropilaimin 5 ml etanollal készített oldatával kezeltük. Az elegyet addig kevertük, amíg homogén lett, szobahőmérsékleten 24 óra hoszszait állni hagytuk, majd pTklárbenzolszulfonsav-nátrium telített vizes oldatának feleslegé- 5 vei kezeltük. A kivált szilárd anyagot leszűrtük, vákuumban szárítottuk, ezt .követően etanol és éter, mäjd aceton és víz elegyeből átkristályosítottuk. Így N-'.(2-^3'-ífenilffenoxipropil)-3,4-idimietilfienilaicet'amidm-p-klórlbenzolszul;fo- ío náitot kaptunk 86—'91 C°HOS olvadásponttal. A 3,4-dimetiMenil(tioacetamid)-ot oly módon állítottuk elő, hogy 56,6 g 3,4-di:metil| fenilace i tonitril 60 ml .piridinnel és 394 É trietilaminnal 15 készíteitt oldatán lassú hidrogénszulfid-áraimot vezettünk keresztül 12 óra hosszat. Ezután a realkcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk,. és a maradékot benzol és könnyű petróleum (forrpont 60—80 C°) elegyeből átkristá- 20 lyosítottuk. Így 3,4-dimetilf.enU-4(l tiídaceta 1 mid):<>t kaptunk 91—M C° olvadásponttal. 4. példa: 25 Az 1,3 g 3jmetilfenil-(1;ioaicetamid), 1,4 g metil-p-toluolszulfonát, és 1,8 g 2-3'-íenilfenoxiprapilämin reakciót a 3. példa ide vonatkozó részében leírt módon valósítottuk meg. A terméket először etanol és éter, majd aceton és 30 víz elegyeből kristályosítottuk át. Ily módon N-(2,3'-tfenil!f'enoxijpropil)^3^metilfenilaioetaimidin-p^klóribenzalszulfonátot nyertünk 61—65 C° olvadásponttal. A 68—7(2 C° olvadásponttal rendelkező 3nme- s5 tilfenil4(tiöaoetamid) közibenső terméket 3-metilfenilaícetonitrilből a 3. példa utolsó részében leírt módon állítottuk elő. 5. példa: 40 9,9 g frissen desztillált 2-aminopDopanolhoz keverés és gyenge melegítés köziben részletekben 2,5 g. nátriumot adtunk. A keverést és melegítést addig folytattuk, amíg az összes nát- 45 rium reagált, és 20 ml toluolt adtunk hozzá. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alatt gyengén forraltuk, majd 1 óra alatt 15,3 g 3-benziloxibenzilfciloridat cseppenként adtunk hozzá. A melegítést további 4 órán át folytattuk, ez- 50 után az elegyet lehűtöttük, szűrtük és a csapadékot toluollal mostuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékofcat vízzel négyszer mostuk, vízmentes káliumfcaiibonáton szárítottuk, majd bepároltuk és a maradékot csökkentett nyoma- 55 son ledesztilláltuk. Így 2-3'^benziloxibenziloxipropilamint kaptunk, amelynek forrpontja 150—ilSö C° volt 0,5 Hgmm nyomáson. Az így kapott amin 2,7 g-ját 2,1 g 4-klórfenilaoetamidiin-thidrokloriddal reagáltattuk az 60 1. példa utolsó részében leírt módom. A reakcióelegyet p-itoluolszulfonsav-nátrium vizes oldatának kis feleslegével kezeltük. A keletkezett kristályos csapadékot leszűrtük és etanol-víz elegyből, majd etanol-éter pár csepp vizet tar- 65 10 talmazó elegyeből átkristályosítottuk. Így N-(2H3'-benziloxibenziloxipfopil)-4-klárfenilacetamidin-íp-toluolszulfonát-imionohidrátoit kaptunk 92—95 C° olvadásponttal környezeti hőmérsékleten és nyomáson történő szárítás után. 6. példa: 4-Benziloxifenalt az 1. példa idevonatkozó részeiben ismertetett módszerrel 2-4'-benziloxif enioxipropionitriHé alakítottunk, amelynek forrpontja 0,7 Hgmm nyomáson 166—172 C°, olvadáspontja 84—86 C° (95%-cs etanollból), majd 2-4'-benziloxiifenoxipropilaminná, ennek forrpontja 0,12.Hgmm nyomáson 158—160 C°. Az amin 2,6 g-gát 1,8 g 3,4-dimetilfemlJ (tioacetamid)^dail és 1,9 g metiil-p-toluolszulfonáttal reagáltattuk a 3. példa 2. bekezdéséiben ismertetett módszerrel. A reakicióelegyet nalítalin-2-szulfonsavas-nátrium vizes oldatának feleslegével kezeltük. A kristályos terméket etanol^víz, majd etanol-éter elegyből átkristályosítottuk. Ily módon N^(2-4'-benziloxifenoxiipropil)-S^-dimetil-lfieniiliacetamidin^naftalin^-szulíoinátot nyertünk 82—Ö6 C° olvadásponttal. 7. példa: •5,9 g nátriumcianid 40 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát 23,2 g 3jbenziIoxÍ!benzilikloriddal reagáltattuk, és a reakcióelegyet egy órán keresztül 60 C°-on kevertük. Ezután vízbe öntöttük és a terméket a szokásos módon éterrel elkülönítettük. így 3-bmziloxifenilacetonitrilt nyertünk, amelynek forrpontja 0,55 Hgmm nyomáson 162—H166 C°. A kapott nitril 10,9 g-ját 30 ml abszolút kloroform és 2,4 g abszolút etanol elegyáben oldottuk. Az oldatot sós!av-gázzal telítettük, 2 napon át állni hagytuk, majd a telített etanolos ammónia kis feleslegével kezeltük. További 2 nap eltelte után az elegyet leszűrtük, a szűrletet kis térfogatra bepároltuk és 2n vizes p-toluolszulfonsavas-nátriuim oldat feleslegével reagáltattuk. A keletkező terméket néhány csepp vizet tartalmazó etanolból átkristályosítottuk, így S-henziloxifenilacetaímidin p-toluolszulifonátot kaptunk 189—190 C° olvadásponttal. A nyert amidin-só 3,1 g-ját és 1,4 g 2-3'-metoxiifenoxiprqpilamint 15 ml alkoholban 4 óra hosszlat visszafolyató hűtő alatt a forráspont hőmérsékletén tartottuk, majd kissé lehűtöttük és éterrel hígítottuk. A keletkező krisályos terméket etanol és éter elegyeből átkristályosítottuk. Ily módon N^(2H3'Hmetoxifenoxipropil)-3--tbanziloxiifenilaoetamidin^p-toluolszulforiiátot nyertünk '116—118 C° olvadásponttal. 8. példa: 3-fenoxiifenolt az 1. példa szarinti tmódon 2-3'-fenoxifenoxipropio.nitrillé alakítottuk, ennék forrpontja 127—4.30 C° 0,1 Hgmm nyomáson, ezt azután 2-:3'-fenoxifenoxipropilam.inná o
