156349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidin-vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 Az I általános képletű vegyületeik közül előnyösök azok, amelyeikben csak az X1 csoport egy X3- vagy X3OJcsoporttal helyettesített fenilcsoport. Az I általános képletű vegyületekben az X1 csoport előnyösen egy 3-as helyzetiben halogénatoimimal vagy egy alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesített fenilgyök. A fenilgyűrű szubsztituense célszerűen klór- vagy bróimiatoim vagy pedig 1, 2 vagy 3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, és eddig azt tapasztaltuk, hogy a találmány szarinti eljárással előállított vegyületek közül általában azok rendelkeznek a legnagyobb aktivitással, amelyekiben a szübsztituens metoxi- vagy etilcsoport vagy, bár valamivel kisebb mértékben, etoxi-, klór- vagy metilcsopart. Az X 1 szubsztituenssel helyettesített vegyületek aktivitása valóiban ebben a sorrendben csökken, úgy hogy a S-nnetoxiifenÜHsaánmazékok általában a leghatásosabbak, míg a 3--metilfenil-szánmazékök úgy tűnik, hogy alacsonyabb, de nem kevésbé különösen értékes aktivitásúaík. Ha az X 1 vagy X2 csoport X 30-csopoirtital van helyettesítve, X 3 előnyösen benzilesoport. Ha az X1 vagy X2 csoport X3 gyökkel van helyettesítve, X3 előnyösein fenilcsoport. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületeikben az A1 csoport a legelőnyösebb esetben —OR 3— oxialkilén csoport, ahol R 3 2—4 szénatomos, kétértékű, egyenes vagy elágazott szénláncú alkiléncsopart. Ha A1 négynél több szénatomot tartalmazó oxialkiléncsoport vagy pedig egy tioaükiléncsoport, a vegyületek aktivitása jelentős, de általában valamivel kisebb mértékű. Továbbá, a vegyületek aktivitása úgy látszik, hogy az —R3 — alkilénicsoporttól függ, és általában a fokozatosan csökkenő aktivitás sorrendjében előnyös alkiléncsoportok a butiH2,.3Hén [^GH(iCH3 )—CH(iCH 3 )—], izopropilén és etilén [—>(GH2 )2—] csoportok, a propil-2,1-én [—CH(CH3 )-MCH 2 —] és a propil-1,2-én [—CH2 —^0H](ICH3)—] csoportok, amelyek lényegében egyenértékűek. Az A2 csoport hasonlóképpen a fent megadott alkiléncsapoirtok bármelyike lehet, de a nietiléncsoport (—CH2 —) különösen előnyös. Azok a vegyületeik, amelyek ezt a csoportot tartalmazzák, különösen jelentős aktivitásúak. Az X 2 csopoirt előnyösen egy fenilgyök, és kedvező esetben helyettesítve van a 3-as, 4-es, 2,4-es vagy 3,4-es helyzetben; a legalkalmasabb s:z!übsztituens(ek) halogénatom vagy pedig egy alkil- vagy alkoxicsoport. Általában azok látszanak aktívabb vegyületeknek, ahol mindegyik szubsztituens klóratom vagy pedig metil- vagy metoxicsopoirt; és ebben az esetben az aktivitás fokozatosan csökken 3-anetil, majd 4-imetil sorrendben, ezt követi a lényegében egyenértékű 2,4-diklór- és 3^metoxi- a 2,4-dimetil- vagy 3,4--dimetil-szuibsztitúció, amely nagy, de az előzőknél valamivel alacsonyabb aktivitást eredményez. Különösen az alábbi vegyületeket és ezek savas addíciós sóit találtuk eddig előnyösnek, 4 minthogy ezek az 5-hidroxitriptamin különösen aktív specifikus antagonistái: N-(2-3 Mbenziloxifenoxipropil)-3^netilf enilacet-5 amidin, N-(i2-I 2 1 -Jbenziloxifenoxipropil)-4-klónfenilacetamidin, N-(2-3 ^fenilfenoxipr opil) ^3,4-diimetilfenilacetamidin, 10 N^(i2-3Men!Ílifienoxipropil)-3-metilfenilaeetamid'in, N-,(2-31 -benziloxibenziloxipropil)-4-klórfenilacetamidin, N-i(!2-4Mbenziloxifenoxipropil)-3,4-diimetilfenil-15 acetamidin, N-(2-31 -!metox i ifenoxipropil)-i3-ibe , nziloxifenilacetamidin és N-i(2-31 -HfenoxiifenoxlprQpil)-:3-Hmetilifenilacetamidin. 20 Az I általános képletű vegyületek és ezek savas addíciós sói az amidinek előállítására vonatkozó bármelyik alkalmas vagy ismert módon előállíthatók. 25 így előállíthatók oly módon, hogy egy imidokarbonil^vegyületet ammóniával, primer amannál vagy egy redukálószerrel reagáltatunk. Az imidokarbonil-fvegyület lehet nitril, imido-30 észter, iimidilhalogenid, tioaimid, amidin vagy amidoxim. A találmány tárgyát képező vegyületeik előállíthatók például oly módon, hogy ammóniát egy II általános képletű iimidolkarbonil-vegyü-35 lettel reagáltatunk, ahol Y1 halogénatomot vagy pedig meirkapto-, alkiltio- vagy alköxicsoportot jelent, az utóbbi két csoport alkilgyöke kedvező esetben nem tartalmaz 6 szénatomnál többet; vagy úgy, hogy egy primer amint, X 1—A 1 —NH 2 40 egy Hl általános képletű imidokarbonil-vegyülettel reagáltatunk, ahol Y2 jelentésié hidrogénatom és Y3 amino-, merkapto-, alkiltio- vagy alkoxicsopart lehet, az utóbbi csoport alkilgyöke kedvező esetben nem tartalmaz 6 szénatomnál 45 többet, vagy pedig Y2 és Y 3 egymással kötést létesítenek; vagy eljárhatunk úgy is, hogy egy IV ált alános képletű vegyületet, X2 ~A 2 —Ci(NOH)^NH—Ai—Xi ^ =-* 50 ^^-^X 2 —A 2 —0(iNH^OH)=N—Ai—Xi IV amelynek két tautamer alakja van, redukálószerrel reagáltatunk. 55 Közelebbről, a vegyületeiket előállíthatjuk úgy, hogy egy primer amint nitrillel reagáltatunk az alábbi 1. reakcióegyenlet szerint: 1. X 2— A 2~HC,N + H2 N—A 1 —Xi -* I 60 A reakciót megvalósíthatjuk nátrium vagy nátriiumamid vagy pedig egy kondenzálószer, így aluimíniumklorid jelenlétében, de előnyös a primer amin egy savas addíciós sóját alkalmazni. 65 A sav például p-toluolszulfonsaiv vagy p-klór-2
