156323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepint tartalmazó parenterális oldatok előállítására

156323 hidroxil-csoporttal helyettesített szénhidrogén-gyököt vagy acil-gyökölt képvisel, mimellett az Rí és R2 csoportok egymással gyűrűvé is kapcsolódhatnak — tartalmaz, összesen 50—70 súly/téitfogat% mennyiségű arányban, 30—50% víz mellett. A találmány értelmében alkalmazott glikoléterek és -észterek molekuladiszperz-oldásfcözvetítők. A kialakult intramolekuláris H-hidaik azonban eléggé labilisak ahhoz, hogy a feloldott benzodiazepinek hatását ne változtassák meg. Bár a szóhanforgó oldásközvetítőket viszonylag nagy koncentrációban kell alkalmazni, ez a körülmény nem okoz kedvezőtlen fiziológiai hatásokat. A következő táblázatban felsorolunk néhány glikolétert és -észtert, valamint azok legelőnyösebb koncentrációját, amelyeket fel lehet használni a találmány szerinti oldószerekként. Oldószerek Legelőnyösebb koncentráció Dietilénglikol kb. 10—30% Dietilénglikolnmonoetiléter kb 10—30% Dietilénglikol^monobutiléter kb. 10—30% Etilénglikol-monoetiléter kb. 10—30% Etilénglikol-dietiléter kb. 10—30% Polietilénglikol 200, 300, 400 kb. 10—30% Tetrahidrofurfurilalkoholpolietilénglikolióter kb. 20—40% Trietilénghlkol kb. 10—30% Etilénglikol^moinoaeetát kb. 10—20% Eíilénglikol-diaeetát kb. 10—20% 10 IS 20 25 S0 A felsorolt gliíkoléterak és -észterek bármelyike megfelelő mennyiségben alkalmazóit uretánnal vagy glicerinforimállal is alkalmas oldószere lenne a benzodiazepinaknek, az uretánt azonban a ima már közismert carcinogen-hatása miatt nem szívesen alkalmazzák parenterális oldaitokban, a glicerinformált pedig kedvezőtlen kémiai stabilitása miatt (formaldehidképződés) nem célszerű alkalmazni. A fent leírt oldószerek mellett .kis mennyiségben még más alkotórészek is használhatók, mint pl. a paranterális oldatokhoz általánosan használt tartósítószerek, pl. feniletil-alkohol, nipa-észterak sitb. Nem befolyásolja az oldatok stabilitását, ha további alkotórészként kis mennyiségben lokálanesztetikus-hatású anyagokat adunk az oldószerekhez, pl. egy megfelelő p-aminobenzoesavas-észtert vagy például lidokainít. A találmány értelmében a fenti benzodiazepinek oldására alkalmazott oldószer^kombinációkkal olyan stabil oldatokat kapunk, amelyek mentesek az ismert oldatok fentebb említett hátrányaitól. Az oldatok hideg úton is elkészíthetők, hővel kifogástalanul sterilezbetők, intravénás célra opálosodás veszélye nélkül hígíthatok és huzamosabb idő alatt sem opálos odnaik meg; megfelelő lokális tűrőképességük alapján intramuszkulárisan is jól applikálhatok. A benzodiazepinek kémiai stabilitását tekintve lényeges követelmény, hogy a találmány szerinti oldószerrendszerrel készített oldatok pH-értéke 4-nél kisebb ne legyen. A pH korrigálásához ecetsavat célszerű használni. A benzodiazepin milliliteirenkénti mennyisége, amit a találmány szerinti oldószerben alkalmaznak, kb. 0,5—10 mg, de általában 1—5 mg. Néhány esetiben a felső határt a vegyületnek az oldószerben való max. oldékonysága határozza meg, aimi a fent megadott felső határnál kisebb lehet. A találmány szerint készített benzodiazepin-oldatok igen hasznosak olyan esetben, amikor gyors hatásra van szükség (pl. szülészetben) Vagy a perorális adagolás nem kivihető. Az injekció alkalmazási módja lehet intramuszkuláris, szubkután, intravénás vagy intraperitoneális. A parenterális benzodiazeipin-oldat adagonkén ti mennyisége függ attól, hogy milyen benzodiazepin-származékot használunk, továbbá a diagnózistól, a beteg reagálásától, korától és testsúlyától stb. Általános felnőtt dózisként elegendő parenterális benzodiazapin-oldatot adunk, amely 0,5—25 mg mennyiségű benzodiazepint tartalmaz, célszerűen 0,5—10 mg-ig. A találmány jobb megértését szolgálják a következő példák, amelyek az eljárás szemléltetésére szolgálnak, de a találmány nincs ezekre korlátozva. 1. példa: 35 40 45 50 60 65 7-Klór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-1,4-:benzodiaziepin-2-on yö-feniletilalkohol etiliénglikol-monoetiléter tetrahidrofurfurilalkohol-polietilénglikoléter desztillált víz ad 10 mg 10 mg 200 mg 800 mg 2 ml Készítés: A két glikoléter elegyében szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítéssel előbb a benzodiazepint oldjuk, majd hozzáadjuk a feniletilalkoholt és desztillált vízzel az előírt térfogatra kiegészítjük. A pH-jérték beállítása után az oldatot szűrjük, ampullákba töltjük és vagy hideg úton (szűréssel) vagy 100 C°-on 30 perces hőkezeléssel sterilezzük. 2. példa: 7-Klór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiaze!pin-2-on //-feniletilakohol etilénglikol-monoacetát tetrahidrafurfuriMkoholpolietilénglikoléter desztillált víz ad 10 mg 10 mg 400 mg 800 mg 2 ml Készítés: A glikolésztem és -éter elegyében szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítéssel oldjuk a benzodiazepint. A továbbiakban az 1. példában leírt módon járunk el. 2