156305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolil-alkil-fenilkarbonás-származékok előállítására
5 156305 6 keverjük, majd a levált szilárd l-imetil-5-nitro-4í-imida2olilmetil-femlk&rbonátot szűréssel elkülönítjük. A szilárd terméket vízzel alaposan mossuk, azután vákuumban 50 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 8,24 g l-ímetil-5--nitro-2-imidazölilmetilHfenilkarbonátot kapunk, amely 92—9:5 C°^on olvad. A metanol és hexán 1 : ,3 arányú elegyéből történő átkristályosítással tisztított termék olvadáspontja 100—100,5 C°. Az imidazolilálkil-íenilkarbanátok ill. -tionokarbonátok e találmány szerinti előállítási eljárásának kiindulóanyagaiként felhasználásra kerülő nitroimidazolnvegyületeket különböző irodalmi közieményék már ismertették. Egyes vegyületek azonban újak; ezek előállítási módját az alábbi példák szemléltetik: Az 1-helyzetben rövidszénláneú aikilgyökkel vagy aciloxiaikil^gyöikkel helyettesített 2-hidroximetil-i5-nitroimidazoldk a megfelelő, de a 2-Jhelyzetben helyettesítetlen imidazolokból állítíhatók elő, mint ezt az alábbiakban az 1-metil- és l^/^acetoxietil^midazol-származékok esetében szemléltetjük: 27,9 g l^metilnS-nitroimidazolt ós 30,1 g paraformaldöhidet hozzáadunk 154 ml dimetilszulf oxidhoz, majd a kapott oldatot egy üvegbélésű bambacsőbe zárjuk. Az elegyet 110 C° hőmérsékleten 24 óra hosszat hevítjük rázás közben, azután eltávolítjuk az edényből és a dimetilszuifoxidot 2 mm Hg-oszlop nyomás alatt, 53—56 C°-on ledeszt'illáljük. A maradékot 3X150 ml forró benzollal extraháljuk. A benzolos kivonatokat egyesítjük és szobahőfokra hűtjük le. Az l4metil^24iidroxiimetil-5-nitroimidazol kikristályosodik; szűréssel elkülönítjük. Ily módon 23 g 112-^114,5 C°-on olvadó terméket kapunk. Ha ezt az eljárást 31 g l-etil-5-nitroimidazol kiindulóanyagként való felhasználásával folytatjuk le, l-etil^-hidroximetil-ö-nitroimidazolt kapunk. 1,4 g l-(/?-acetoxietil)H5-!nitroiimidazolt, 1,05 g panaformaldehidet és 5 ml dimetiliszulfoxidot elegyítünk és az elegyet lezárt üvegesőben 110 C° hőmérsékletien 24 óra hosszat hevítjük. Ezután az elegyet kivesszük az edényből és vákuumban szárazra páraljuk be. A maradékot 5 ml forró hexánnal extralháljuk. A hexánban nem oldódó anyagot fcb. 10 ml benzolban oldjuk. A benzolos oldatot kb. 5 ml térfogatra töményítjük be, majd lassan hexánt adunk hozzá az l-i^-ecetoxieti^^nhidroximetil-S-nitroiímidazol kikristályosodásának megindítása céljából. A kikristályosodott termiéket azután szűréssel elkülönítjük és levegőn megszárítjuk. Az elméleti hozam 81%-ának megfelelő termelési hányaddal kapott termék 88—90 C°-o:n olvad. Az l^(/?-aoetoxietil)-i5^nitroiimidazolt oly módon állítjuk elő, hogy 1 g l-^-hidroxieti^-S-nitroimidazolt 1,2 ml eeetsavanhidriddel és 0,5 ml piridinnel szobiahőfokon 2 óra hosszat reagáltatunk a szokásos ászterezési módszernek megfelelően. A reakcióelegyet azután semlegesítjük, a teriméket éterbe átoldjuk, az éteres fázist elkülönítjük és a terméket éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. Az l-alkÜH2-i(l-ihidroxietil)^5-nitroimidazolok 5 előállítási módját az alábbiakban az lnmetil-vegyület példáján szemléltetjük: 100 g (0,64 mól) l-metil-2-hidroximetil-5-nitroiimidazolt 3500 ml benzolban oldunk 70 C° hőmérsékleten. Az oldathoz 20 perc alatt hozzá-10 adunk 460 g ólom-tetraacetátot, amelyet előzőleg jégecettel mostunk és levegőn, sötétben megszárítottunk. A reakcióelegyet 8 óra hosszat keverjük 78 C° hőmérsékleten, eközben fehér kristályos ólom-diacetát válik ki az oldatból. 15 Az elegyet éjjelen át szóbahőfokon állni hagyjuk, majd az óloim-diaoetátot kiszűrjük és 2X100 ml benzollal utánamossuk. A benzolos mosófdlyadékokat a szűredékkel egyesítjük és 1—1 liter telített vizes káliumhidrogénkarbonát 20 oldattal kétszer, majd 1,5 liter vízzel egyszer extraháljiuk. A vizes fázisokat egyesítjük, és 3Xi2500 ml kloroformtmial extraháljuk. A kloroformos kivonatokat külön-külön mossuk 500 ml vízzel, majd a kloroformos fázisokat és a fent 25 említett benzolos oldatot egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk be. A maradékot 500 ml 10%-os kénsaviban oldj ulk, majd vízfürdőn 75—90 C°-on 35 percig hevítjük. A savas oldatot azután szolbahőfokra lehűtjük 30 és nátriumhidrogiénkaribonáttal semlegesítjük. Ezt a semlegesített vizes oldatot 4X2500 ml kloroformmal extrahálj ulk és az egyes kloroformos kivonatokat 5O0—500 ml vízzel mossuk. A szervas fázisokat egyesítjük és vákuumban 35 szárazra pároljuk be. A kapott kristályos maradékot a szükséges minimális mennyiségű kloroformban oldjuk és az oldatot kb. 250 g szilikagélen át szűrjük. .A szilikagélt azután 7500 ml metiléndikloriddal eluáljuk. Az eluátumot 40 vákuumban szárazra pároljuk be; maradékként lényegileg tiszta l^me! til-2 J foirmil-5-nitroimidazolt kapunk. Ezt a terméket 500 ml forrásban levő hexánból átkristályosítjuk. Így 79 g 1-metil-2-formil^5-nitroimidazolt kapunk, amely 90— 45 94 C°-on olvad. 4,5 g magnéziumból, 26,3 g metiljodidból és 90 ml dietrléterből metitaagnéziumjodid oldatot készítünk. 2,8 ml ilyen oldatot 15 ml éterrel hígítunk, majd hozzáadjuk 0,5 g ljmetil-2-for-50 mil-5^nitroimidazol 20 ml dietiléterrel készített Oldatához. Az elegyet 20 percig forraljuk viszszafolyató hűtő alatt, majd további 15 ml dietilétert, azután pedig 6,7 ml 0,5 n sósav oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, víz-55 mentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk be. Ily módon 0,27 g ljmetil^2-i(l-ihidroxiet:il)-5-mtroimidazolt kapunk. Ezt éteriben oldjuk és ugyanolyan térfogatú petrolétert adunk hozzá, 'majd a kapott oldatot 60 bepároljuk; maradékként kristályos l-metil-2--i(lHhidroxietil)^5-initroimidazolt kapunk. A savas vizes réteget egyenlő térfogatú metilénk'loriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot bepároljuk és a kapott maradékot a szük-65 séges minimális mennyiségű metilénkloridban 3
