156303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-cisz-4-arilizoflavánok előállítására

5 156303 6 oxieltánszulfonsav, p-<toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsiavak, kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, mint sósav, brómhidrogénsav, vagy jóidhidrogénsav, vagy foszforsavak mint ortofoszforsav említhetők. A találmány szerint 'előállított új vegyületek fertilitásellenes, ösztrogén és antiösztrogén hatásának kimutatására patkányokon ill. egereiben végeztünk kísérleteket. E kísérleteik során e vegyületek két jellegzetes képviselője, a ciaz-4--feiiil-7-acetoxi-izQflaván és a cisz-4-anizil-7--metoxi-izoflaván az alábbi eredményeket mutatta : 1. Antiifertilitás-iteszt patkányon: Az Emimens és Martin [J. Reproduction and Fertility, 9, 269, (1965); uo. 5, 239 (1063)] által leírt kísérleti elrendezésiben a cisz.-4-fenil-7--naeetoxi-izoflaván az alkalmazási időtartaimtól függően 0,3 mg/100 g testeuly napi adagokban és ennél nagyobb adagolásban mutatkozott hatásosnak; így pl. 1 mg/100 ;g adagok orális beadása esetén (kezelés 1—3. napon, az állat leölése a 10., ill. 15. napon), a vizsgált állatok egyikén sem volt terhesség bekövetkezése megfigyelhető. A cisz-4-anizil-7-imetoxi-izoflaván 1 mg/100 g adagolásban 20'%-os hatásosságot mutat. 2. ösztrogén hatás patkányon, Allen-Doisy-próíbával: Ebben a kísérleti elrendezésben [vö. Allen és Doisy, J. Am. Med. Assoc. 81, 819 (1923)] a cisiz-4-fenil-7^acetoxi-izoflaván 0,3 mag/100 g testsúly adagolásban ösztrogén hatásnak bizonyult; ilyen adaggal történő 6 napi kezelés esetén valamennyi kezelt állatnál teljes oestrus volt megfigyelhető. 3. Antiösztrogén hatás egéren: A Dorfman-féle uterus^úly tesztben [vö. Dorfman, Endocrinology 68.17 (1961)] a cisz-4--íeml-7-acetoxi-izoflaván 0,3 mg/állat orális adagban már hatásos volt. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeik a szokásos gyágyszer-ivívőanyagokikal kombinálva alkalmazhatók ember- vagy állatgyógyászati célokra. Vivőanyagként oly szervetlen vagy szerves anyagok jöhetnek tekintetbe, amelyek parenteral is, enterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek és amelyek az új vegyületeikkel nem lépnek realfccióba. Az ilyen anyagok példáiként a víz, növényi olajok, polietilénglikiolok, zselatin, tejcukor, keményítő, maignéziumsztearát, talkum vazelin és koleszterin említhetők. Parentierális alkalmazás céljaira különiösen oldatok, előnyösen olajsó vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok készíthetők. Enterális beadására tabletták vagy drazsék, helyi alkalmazásra pedig kenőcsök vagy krémek alkalmasak; az említett készítmények adott esetben sterilizálhatok, továbbá segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket, az. ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat és/vagy puffer-anyagofcat is tartalmazhatmak. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok adagolási egységenMnt 0,1—S00 mg adagokban alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivi-5 teli módjait közelebbiről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 10 lg 4-(p-anizil)-7-imetoxi-3-izoflavént 150 ml etilacetátban, 1 g előzetesen redukált 5%-os palládiumos aktívszén jelenlétlében hidrogénezünk. 230 perc elteltével 1 imól hidrogén felvétele befejeződik és a hidrogénezés gyakorlati-15 lag megáll. A katalizátort kiszűrjük és a szűredéket csökkentett nyomás alatt mentesítjük az oldószertől. A maradék éterből történő átkristályosítása után 3,4-ciSiZ-4-(p-anizil)-7-metoxi-izoflavánt kapunk, amely 167 C°-on olvad. 20 Hozam: 83'%. 2. példa: a) 1 g 4-fenil-7-acetoxi~3-izofHavént 150 ml 25 metanolban, 100 mg platinaoxid hozzáadásával, Parr-féle készülékben szobahőfokon, 2 atm hidrogén-nyomás alatt éjjelen át rázatunk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűredéket bepároljuk, a maradékot pedig éter és petroléter 30 elegyéből átkirisitályosíítjuk. Az így kapott 3,4--cisz-4-fénil-7Hacetoxi-izofliaván 145—147 C°-on olvad. Hozam: 86%. A fent leírthoz hasonló módon állítható elő 4-fenil-7-hidroxi-3-izoflavénjből a 3,4-cisz-4-35 -fenil-7-hidroxiizoflaván is. b) 100 mg 3,4-ciSíz-4-fenil-7-acetoxi-izoflavánt 10 ml 2 n metanolos káliuimihidroxid-oldattal 2 óra hosszat forralunk. Az oldatot ezután bepároljuk és híg sósavval megsavanyítjuk; ily 40 módon is 3,4-cis:z-4-fenil-7-hidroxi-izoflavánt kapunk; hozam 85%. 3. példa: 45 0,5 g 4-(ip-benziloxifenil)-3-izoflavánt) amelyet 4-(p-ibenziloxifenil)-4-.hidroxi-izoflaván kénsav és (dioxán elegyével való hevítése útján állítottuk elő) 75 nil etilaoetátbani, 0,5 g előzetesen redukált 5%-os palládiumos aktívszén hözzáadá-50 sával, szobahőfofcion, közönséges nyomás alatt hidrogénnel rázunk. A katalizátort ezután kiszűrjük, a szűredéket betömiényítjük és kovasavgélen kromatografáljuk. Benzollal eluálva 3,4-cisz-4-(p^hidroxifenil)-izoflavánt kapunk, 55 amely 151—152 C°-on olvad. Hozam: 84%. A fenti vegyület szokásos módon előállított acetátjának olvadáspontja 211—212 C°. Hozam: 81%. 60 4. példa: 1 g 3,4-cisz-4-fenü-7-hidiroxi-izoflavánt 5 ml piridin és 5 ml ecetsavanhidrid elegyével 5 óra hosszat hevítünk 50 C° hőmérsékleten. A reak-65 cióelegyet lehűlés után vízzel és kloroformmal 3