156268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfanilamid-származékok előállítására
156268 9 10 Az SHaüMl-izotiokaifaamidokkal kapott és adott esetben alkilcsoporttal' helyettesített 2^alkiltio-5-<tíklöpropil- vagy 2-a]kiltio-6-cilklopropil-1 pi | rimidineket pl. psreoetsawal közvetlenül az V. általános képletű, megfelelő 2-alkilszulfonil-pirimidinekké oxidálhatjuk. A tiokarbamiddal kapott megfelelő kondenzációs termékekéi, azaz az adott esetben alkilcsoporttal helyettesített 2-meÄapto-5Hciklopnopil- vagy 2-4merkapto-6-ciklopropil-pirimidineket pl. 10%^os vizes klórecetsawal vagy tömény sósavval történő főzéssel a megfelelő 2Hpirimidinolokká alakíthatjuk át. Ezeket a közbenső termékeket azután szervetlen savhalogenidékkel valamilyen tercier szenves bázis jelenlétében, pl. foszforoxilkloriddal iés N,N-dietilanilmnal a megfelelő és az V. képlet hatálya alá eső, adott 'esetben alkilcsoporttal helyettesített 2Jhalogén^pi:rimidinekké, különösen 2-klór^5-ciklopropil- vagy 2--klór^-ciklopropil-pirimidinekké alakíthatjuk át. Az ilyen vegyületekre példaképpen említjük a 2-klór-5-ciklopropil- és a 2-klór-6-ciklopropil-piómidint, továbbá ezek rövidszénláncú 4-és/vagy 6- illetyie 4- és/vagy 5-alkil- illeívedialkil-szénmazékait. Az előbb említett 2-merkapto-pirimidineket azonban alfcilezhetjük is, vagyis savirtegkiötőszer jelenlétében rövidszénláncú diaikilszulfátokkal vagy alkilhalogenidekkel reagáltatjuk, ami után a kapott 2-alkiltio-vegyületeket, miként azt az előbbiekben már ismertettük, 2-alkilszulfonil-végyületekké oxidáljuk. Az ilyen V. általános képletű vegyületekre példaképpen említjük a 2^metiPszul.fonil-5-ciklopropil- és a 2^metilszultfonil-6-ciklopropil-pirimidint, továbbá ezek rövidszénláncú 4- és/vagy 6- illetve 4- és/vagy 5-alkil- vagy dialkiL^s'zárniazékait. Az V. általános képletű vegyületek negyedik csoportját, ezekben A2 imin»csoportot és Z hidrogénatomot jelent, míg Rí, R2 és R 3 jelentése az I. képletnél megadott, úgy kapjuk, hogy pl. az első három, csoport szerint előállított 2-nalkilszulfonilvegyületéket ammóniával reagáltatjuk. Ezeket a vegyületeket azonban más módon is előállíthatjuk, amennyiben guanidint a ciklopropilmalonsav, a /J-oxo-ciklopropílpröpionsav, az a^alkil-,^-oxo-cikk>propánpropionsavak vagy a-alkoxi-i/J-oxo-ciiklopropilpropionsavak alkilésztereivel reagáltatjuk és a reakció termékét, a 2^amino-5-ciklopropil-4,6^pirimidindiolt, a 2-^amino-6-ciklopropil-4Hpirimidinolt, a 2^amino-5-alkil-6-ciklopropil-4-pirimidinolokat illetve a 2-amino-5-ia.]koxi-6-ciklopropil-4-pirimidÍ!nöloikat foszforoxikloriddal 2-iamino-5-ciklopropil-4,6--diklór-piriimidinné, 2^amino-4-klór-6-.ciklopropil^pirimidinné, 2-&mino-4-klór-5-alkil-6-ciklopropil-pirimidinekké illetve 2-amino-4-klór-5--alkoxi-6-ciklopropil-pirimidinekké alakítjuk át. Ezekből a helyettesített klórpirimidiniakből ugyancsak nátriummal és egy rövidszénláncú alkanollal a megfelelő rövidszénláncú alkoxi-pirimidineket állíthatjuk elő. A kapott helyettesített 2-amino-pirimidineket továbbá salétromsavval a megfelelő 2-nitroamino-pirimidinekké alakíthatjuk át, ezek az V-általános képletű vegyületek ötödik csoportjához tartoznak. Az V. általános képletű vegyületek hatodik csoportjának egyik képviselőjét, egy helyettesített 2-ciánaimmo-pirimidinHSzármiaziékot például úgy állítjuk elő, hogy diciándiamidot 1-ciklopropil-l,3-ibutándionnal2-cián(aminio-4-ímetil-6--tiklopropil-pirimidinné alakítunk át, További ilyen típusú vegyületeiket analóg módon állíthatunk elő. Az I. általános képletnek megfelelő új szulfanilamid származékokat külsőleg vagy belsőleg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására használhatjuk fel, a készítményeik például gram-pozitív baktériumok, így sztafilokokkuszok, sztreptokokkuszok, pneumokokkuszok, valamint gram-negatív baktériumok, így Sallmonella typhi, Escherichia coli és Klebsiella Pneumonie által okozott fertőzések kezelésére szolgálnak. A következő példákban közelebbről megmagyarázzuk az I. általános képletű új vegyüle-tek és az eddig le nem írt közbenső termékek előállítását anélkül azoniban, hogy ezzel a találmányt magált bármilyen módon korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa: 5 g N^benziloxJjkarbonil-Ni-acetil-Ni-'íe-ciklopropil-4-pirimidinil)-szulíanilaimidot (op.: 190— 192°) 500 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldatot 10 g paüádium-alumíniumoxid katalizátor jelenlétében (0,,7fl / 0 Pd) hidrogénezzük. 3 óra múlva a vékonyréteg kromatogrammon már nem tudunk kiindulási anyagot kimutatni. Az elegyet szűrjük és a szűredéket liofilizáljulk. Maradékként gyakorlatilag tiszta por alakú N1 -iaoetil-N^íe-cikloipropiM-piirimidini^-szulfanilamid marad vissza. A termiek tetrahidrofurán-éter elegyből kristályosítva 117—lil8°-on olvad. Kiindulási anyagként szükséges N4 -benziloxikarbonil-lsrWcetil-N^-íe^ciklopropil^-piriimidinil)-szulflanilamidot a következőképpen állítjuk elő: a) 10 g nátrium 220 ml vízmentes etanollal készített oldatához hozzáadunk 23,2 g tiofcarbamidot, majd 34 g /?-oxo-ciklo-propánpropionsav-etiléfeztert. Az elegyet keverjük és 80—85" hőmérsékletű olajfürdőben melegítjük. Az elegy 10 perc múlva megsűrűsödik, ekkor további 50 ml vízmentes etanolt adunk hozzá. Ezután az elegyelt 7 órán keresztül 80—85° fürdőhőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 12 Torr nyomáson bepároljuk. A maradék vízzel elegyítve zavaros oldatot eredményez, amelyet háromszor éterrel extrahálunk, amitől teljesen kitisztul. A vizes oldatot 5 n sósavval 2—3 pH-értékre megsavianyítjjrulk, a csapadókot leszivatjuk és vákuumexszikkátorban foszforpentoxid felett szárítjuk. Az így kapott 6-ciklopropil-2^tiouracil (6-ciklopropil-2Hmerikapto^4--pirimidinol) 234—237°-on gázfejlődés közben 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
