156248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-3-(3'-dimetilamino-propoxi)-1H-indazol előállítására
SZABADALMI 156149 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS \ '•• SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY _A Szabadalmi osztály: jfSmSk. 12 p 6—10 ifP Bejelentés napja: 1967. XII. 19. (EE—1469) Nemzetközi osztály: C 07 d2 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1969. I. 25. Decimái osztályozás: HIVATAL Megjelent: 1970. II. 28 Feltalálók: Vedres András toutatóvagyész, 34%, Budapest, Balogh Gyula kutatóvegyész, 22%, Törökbálint, Rákóczi József kutatóvegyész, 22%, Budapest, Dr. Siska Miklós kutatóvegyész, 22%, Budapest Tulajdonos: Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár, Budapest Eljárás l-benzU-3-(3'-dimetüamino-propoxi)-lH-imdazol előállítására Találmányunk tárgya új eljárás egy kiváló gyulladásgátló hatású ismert indazol-származék, az (I) képletű 14>enzil-3-(3'-cümetilaimino~ -propoxi)-lH-mdazol, valamint sói előállításária. A hatóanyag előállítására eddig ismeretes legjobb módszer az 14benzil-3-hidroxi-lH-indazöl-nátrium-3-dimetilamino-propil-l-íkloriddal történő reagáltatása (Fr. P. 1 382 855). Az eljárás legfőbb hátránya az, — ami a közepes hozamot is magyarázza, — hogy az O-dimetilamino-propil származók mellett jelentős mennyisiégben képződik a gyógyászatilag értéktelen l-benzil-2-(3'-dimetilamino-propil)-lH-indazol-3-on hidroklorid izomer is [J. Med. Chem. 9, 38 (1966), sajáit vizsgálatainkkal is messzemenően igazolva]. Ezt kézenfekvővé teszi kémiai isimereteink szerint az is, hogy az ilyen jellegű savhidirázidok (enol-oxo) tautomériája egyensúlyként jelentkezik, ugyanakkor az iimid-fonmában relatíve megnő a nitrogén bázicitása az amid állapothoz képest, és az előbbi nitrogénje nukleofil szubsztitúciók -ban (alkilhalogenidekkel) konkurrens alkilezés lehetőségét is jelenti. Még kisebb hozammal valósítható meg az a módszer, amely szerint l-benzil-3-hidroxi-lH-indazol nátriumot l-kfór-3-forómpropánnal reagáltatnak, majd a 3^(3'-klór-propoxi)HS2árma-10 15 20 25 30 zékot 100—110 C°-on alkoholos dimetilamin-oldattal kezelve kapják a hatóanyagot. (C. A. 66, 10 877 c). Ennél a szintézisnél, mivel az alkilezés viszonyai a fentiekhez hasonlóak, az első lépésben jelentős mennyiségű 2-(3'-klór-propil)-iszármazék is keletkezik, melynek az O-klór-propil származéktól való elválasztása igen nehézkes. További hátrányt jelent, hogy a diniatil-amino csoport bevitele nyomás alatt történik, valamint az, hogy a reakció közepes nyeredékkel játszódik le, így a reakciópartnerként alkalmazott értékesebb indazol-alapváz nagyrésze kárbavész. Kutatásaink arra irányultak, hogy egyértelrműen O-alkilezést érjünk el, olyan módszerrel, amely elkerülhetővé teszi, illetve kiküszöböli az említett egyensúly beállását és a konlkurrens nukleofil szubsztitúció körülményeinek kialakulását. Meglepő módon azt találtuk, hogy a biológiailag hatástalan N-izomertől biztonságosan mentes (I) képletű terméket, illetve ennek sóját kapjuk, ha valiamely (II) általános képletű benzil-inctazol-származékot illetve sóját vagy reakcióképes észterét valamely (III) képletű dimetillaminopropánszármazékkal, ennek sójával, vagy reaktív észterével reagáltatjuk. A (II) és (III) képletekben A1 és A 2 egyike hidrogént vagy alkálifématomot, a másik ugyanakkor metánszulfonil-, benzolszulfonil-, p-brómszulfo-156248
